Tutkimus lorlatinibistä yhdessä ramucirumabin kanssa ihmisillä, joilla on keuhkosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus
• Ikä > 18 vuotta
• Metastaattinen tai uusiutuva, biopsialla todistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
• ALK-fuusio tunnistetaan seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) tai IHC:llä kasvaimesta tai plasmasta saadusta materiaalista
• Mitattavissa oleva (RECIST 1.1) indikaattorileesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty
• Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥ 70 %

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti: ANC ≥1,5 × 10^9 /l, verihiutaleet ≥100 × 10^9/l, hemoglobiini ≥ 9 g/dl, INR ≤ 1,5, PTT tai aPTT <1,5x ULN, kokonaisbilirubiini ≤115. × ULN (potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2,0 kertaa ULN ja suora bilirubiini normaalirajoissa ovat sallittuja), ASAT ≤ 3 × ULN, ALT ≤ 3 × ULN tai ≤ 5 x ULN maksametastaasien yhteydessä, Cr ≤ 1,5 ULN tai CrCl ≥ 40 ml/min. Jos Cr on

  ≥ 1,5x ULN, on suoritettava 24 tunnin virtsakeräys kreatiniinipuhdistuman laskemiseksi

  °Potilaan virtsan proteiini on ≤1+ mittatikulla tai rutiinivirtsa-analyysissä (UA); jos virtsan mittatikku tai rutiinianalyysi on ≥2+, 24 tunnin proteiinin virtsankeruun on osoitettava <1000 mg proteiinia 24 tunnissa, jotta tähän protokollaan voidaan osallistua).

• Täyden annoksen antikoagulanttihoitoa saavien potilaiden on saatava vakaa annos oraalista antikoagulanttia tai pienimolekyylipainoista hepariinia vähintään 14 päivää ennen tutkimukseen osallistumista ilman merkkejä aktiivisesta verenvuodosta tai patologisesta tilasta, johon liittyy suuri verenvuotoriski (esim. kasvaimen tunkeutuminen). suuret verisuonet tai tunnetut suonikohjut). Varfariinia käyttävien potilaiden INR:n on oltava ≤ 3,0
• Potilaiden on oltava toipuneet (haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE] versio 5, luokka ≤1) aiemman hoidon akuuteista vaikutuksista, lukuun ottamatta jäännösalopesiaa tai perifeeristä neuropatiaa (asteeseen 2 asti sallittu) ennen hoidon aloittamista
• Kohortin 1 potilaat eivät ole aiemmin saaneet hoitoa metastaattisissa olosuhteissa. Aiempi hoito adjuvanttikemoterapialla on sallittu
• Kohortin 2 potilaat ovat edenneet tai heillä on intoleranssi vähintään yhden toisen sukupolven ALK TKI:lle, mukaan lukien alektinibi, brigatinibi tai seritinibi.
• Potilaat ovat saattaneet saada useita ALK TKI:itä sekä kemoterapiaa, mutta yksi näistä hoidoista on täytynyt olla toisen sukupolven ALK TKI:llä.
• Koska ramusirumabin teratogeenisuutta ei tunneta, potilaan, jos se on seksuaalisesti aktiivinen, on oltava postmenopausaalinen, kirurgisesti steriili tai käytettävä tehokasta ehkäisyä (hormonaalisia tai estemenetelmiä).
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi altistus lorlatinibille tai ramusirumabille
• Oireinen, epästabiili aivometastaasi, joka vaatii steroidihoitoa tai sädehoitoa. Potilaat, joilla on kliinisesti stabiileja aivometastaaseja (aiemmin hoidettuja tai hoitamattomia), ovat kelvollisia
• Naiset, jotka imettävät tai raskaana
• Suuri sädehoito 2 viikon sisällä hoidon aloittamisesta protokollan mukaan
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä hoidon aloittamisesta protokollan mukaan tai pieni leikkaus/ihonalainen laskimotukilaite 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta
• Alle 3 viikkoa edellisestä kemoterapiasta, 4 viikkoa immunoterapiasta ja 2 viikkoa mistä tahansa tutkimushoidosta
• Merkittävät verenvuotohäiriöt tai asteen ≥3 verenvuotojaksot 12 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. Potilaat, joilla on ollut runsas hemoptyysi (määritelty kirkkaan punaiseksi vereksi ≥ 1/2 tl) 8 viikon aikana ennen ilmoittautumista, suljetaan pois.
• Uusi tai aiemmin diagnosoitu syvä laskimotromboosi (DVT) tai keuhkoembolia (PE) tai muu merkittävä tromboembolinen tapahtuma 12 viikon aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta. Potilaat, joilla on tromboembolisia tapahtumia, jotka on diagnosoitu > 12 viikkoa ennen protokollahoitoa, ovat kelvollisia, jos he saavat stabiileja antikoagulaatioannoksia, kuten yllä on kuvattu. Laskimoportti- tai katetritromboosia tai pintalaskimotromboosia ei pidetä merkittävinä tapahtumina
• GI-perforaatio ja/tai fisteli tai suolen tukkeuma 6 kuukauden sisällä tai perforaation riskitekijät ennen ilmoittautumista
• Child-Pugh B -kirroosi tai kirroosi (mikä tahansa aste) ja anamneesissa maksan enkefalopatia tai kliinisesti merkittävä kirroosista johtuva askites. Kliinisesti merkityksellinen askites määritellään kirroosista johtuvaksi askitekseksi, joka vaatii diureetteja tai paracenteesia
• Hallitsematon verenpaine, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi ≥ 160 mm Hg tai diastoliseksi paineeksi ≥ 100 mm Hg, ennen tutkimushoidon aloittamista hypertensiivisestä hoidosta huolimatta
• Vakava tai parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma 28 päivän sisällä ilmoittautumisesta
• Radiologisesti dokumentoitu näyttö suuresta verisuonten tunkeutumisesta tai syövän peittämisestä tai radiologiset todisteet kasvaimen sisäisestä kavitaatiosta
• Aktiivinen systeeminen bakteeri-infektio (vaatii suonensisäisiä [IV]-antibiootteja tutkimushoidon aloittamisen yhteydessä), sieni-infektio tai havaittavissa oleva virusinfektio (kuten tunnettu ihmisen immuunikatoviruspositiivisuus ja tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C [esimerkiksi hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen ]. Seulonta ei vaadi ilmoittautumista varten.
• Valtimotromboottinen tapahtuma tai valtimotromboembolinen tapahtuma, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥ NYHA-luokka III, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Suunniteltu valinnainen tai suuri leikkaus kokeen aikana

• Krooninen hoito jollakin seuraavista 7 päivän kuluessa ilmoittautumisesta:

  • Trombosyyttia estävät aineet (kuten klopidogreeli, tiklopidiini, dipyridamoli tai anagrelidi)
  • Aspiriinia sallitaan enintään 325 mg/vrk
• Vakavat hallitsemattomat lääketieteelliset häiriöt tai psyykkiset tilat, jotka tutkijan mielestä rajoittaisivat potilaan kykyä suorittaa tutkimus tai allekirjoittaa tietoinen suostumusasiakirja
• Potilaat, joilla on väistämättä voimakas CYP3A:n indusoija tai inhibiittori (katso taulukosta 15.4 luettelo aineista)