En studie av Lorlatinib i kombination med Ramucirumab hos personer med lungcancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke
• Ålder >18 år
• Metastaserande eller återkommande, biopsibeprövad icke-småcellig lungcancer
• ALK-fusion identifierad genom nästa generations sekvensering (NGS) eller IHC på material erhållet från tumör eller plasma
• Mätbar (RECIST 1.1) indikatorskada som inte tidigare bestrålats
• Karnofsky prestandastatus (KPS) ≥ 70 %

• Adekvat organfunktion definierad enligt följande: ANC ≥1,5 × 10^9 /L, trombocyter ≥100 × 10^9/L, hemoglobin ≥ 9 g/dL, INR ≤ 1,5, PTT eller aPTT <1,5x ULN, totalt bilirubin 1,5≤ × ULN (patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin ≤2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser tillåts), AST ≤ 3 × ULN, ALT ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 x ULN vid levermetastaser, Cr 1,5 ULN eller CrCl ≥ 40 ml/min. Om Cr är

  ≥ 1,5x ULN, en 24-timmars urinuppsamling för att beräkna kreatininclearance måste utföras

  °Patientens urinprotein är ≤1+ på mätsticka eller rutinmässig urinanalys (UA); om urinsticka eller rutinanalys är ≥2+, måste en 24-timmars urinuppsamling för protein visa på <1000 mg protein inom 24 timmar för att tillåta deltagande i detta protokoll).

• Patienter på fulldosantikoagulation måste ha en stabil dos av oralt antikoagulantia eller lågmolekylärt heparin i minst 14 dagar före prövningen utan tecken på aktiv blödning eller patologiskt tillstånd som medför en hög risk för blödning (t.ex. tumörinvasion). större kärl eller kända varicer). Patienter på warfarin måste ha ett INR ≤ 3,0
• Patienterna måste ha återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5 Grade ≤1) från de akuta effekterna av tidigare behandling, förutom kvarvarande alopeci eller perifer neuropati (upp till grad 2 tillåten) innan behandlingen påbörjas
• Patienter i kohort 1 kommer att vara behandlingsnaiva i metastaserande miljö. Tidigare behandling med adjuvant kemoterapi är tillåten
• Patienter i kohort 2 kommer att ha utvecklats eller vara intoleranta mot minst en andra generationens ALK TKI, inklusive alektinib, brigatinib eller ceritinib.
• Patienter kan ha fått flera ALK TKI såväl som kemoterapi, men en av dessa behandlingar måste ha varit med en andra generationens ALK TKI.
• Eftersom ramucirumabs teratogenicitet inte är känd måste patienten, om den är sexuellt aktiv, vara postmenopausal, kirurgiskt steril eller använda effektiva preventivmedel (hormonella eller barriärmetoder).
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen av protokollbehandling.

Exklusions kriterier:

• Tidigare exponering för lorlatinib eller ramucirumab
• Symtomatisk, instabil hjärnmetastasering som kräver behandling med steroider eller strålbehandling. Patienter med kliniskt stabila hjärnmetastaser (tidigare behandlade eller obehandlade) är berättigade
• Kvinnor som ammar eller är gravida
• Större strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad behandling enligt protokoll
• Större operation inom 4 veckor efter påbörjad behandling enligt protokoll eller mindre operation/placering av subkutan venös åtkomstenhet inom 7 dagar före den första dosen av protokollbehandling
• Mindre än 3 veckor sedan tidigare kemoterapi, 4 veckor sedan immunterapi och 2 veckor från någon undersökningsterapi
• Signifikanta blödningsrubbningar eller grad ≥3 blödningsepisod inom 12 veckor före inskrivning. Patienter med anamnes på grov hemoptys (definierad som klarrött blod på ≥ 1/2 tesked) inom 8 veckor före inskrivning kommer att exkluderas
• Ny eller tidigare diagnos av djup ventrombos (DVT) eller lungemboli (PE) eller annan signifikant tromboembolisk händelse under de 12 veckorna före första dosen av protokollbehandling. Patienter med tromboemboliska händelser diagnostiserade >12 veckor före protokollbehandling är berättigade om de får stabila doser av antikoagulering enligt ovan. Venös port- eller katetertrombos eller ytlig ventrombos anses inte vara signifikanta händelser
• GI-perforation och/eller fistel eller tarmobstruktion inom 6 månader eller riskfaktorer för perforering före inskrivning
• Child-Pugh B eller högre cirros eller cirrhos (vilken grad som helst) och en historia av leverencefalopati eller kliniskt betydelsefull ascites till följd av cirros. Kliniskt meningsfull ascites definieras som ascites från cirros som kräver diuretika eller paracentes
• Okontrollerad hypertoni, definierad som systoliskt blodtryck ≥160 mm Hg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mm Hg, innan studiebehandlingen påbörjas, trots hypertensiv intervention
• Allvarligt eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar efter inskrivning
• Radiologiskt dokumenterade bevis på större blodkärlsinvasion eller inneslutning av cancer eller radiografiska bevis på intratumörkavitation
• Aktiv systemisk bakterieinfektion (kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för inledande av studiebehandlingen), svampinfektion eller detekterbar virusinfektion (såsom känd human immunbristvirus positivitet med känd aktiv hepatit B eller C [till exempel hepatit B ytantigenpositiv ]. Screening krävs inte för registrering.
• Arteriell trombotisk händelse eller arteriell tromboembolisk händelse, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kongestiv hjärtsvikt ≥ NYHA klass III, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, inom 6 månader före inskrivning
• Planerad elektiv eller större operation under prövningen

• Kronisk terapi med något av följande inom 7 dagar efter inskrivning:

  • Trombocythämmande medel (som klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol eller anagrelid)
  • Aspirin upp till 325 mg/dag är tillåtet
• Allvarliga okontrollerade medicinska störningar eller psykologiska tillstånd som enligt utredaren skulle begränsa patientens möjlighet att slutföra studien eller underteckna ett informerat samtycke.
• Patienter med oundviklig stark CYP3A-inducerare eller hämmare användning (se tabell 15.4 för lista över medel)