Uno studio su Lorlatinib in combinazione con Ramucirumab in persone con cancro ai polmoni

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto
• Età >18 anni
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico o ricorrente, comprovato tramite biopsia
• Fusione ALK identificata mediante sequenziamento di prossima generazione (NGS) o IHC su materiale ottenuto da tumore o plasma
• Lesione indicatore misurabile (RECIST 1.1) non precedentemente irradiata
• Stato prestazionale Karnofsky (KPS) ≥ 70%

• Funzione organica adeguata definita come segue: ANC ≥ 1,5 × 10^9 /L, piastrine ≥ 100 × 10^9/L, emoglobina ≥ 9 g/dL, INR ≤ 1,5, PTT o aPTT <1,5x ULN, bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con una bilirubina totale ≤ 2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali), AST ≤ 3 × ULN, ALT ≤ 3 × ULN o ≤ 5 x ULN nel contesto di metastasi epatiche, Cr ≤ 1,5 ULN o CrCl ≥ 40 ml/min. Se Cr è

  ≥ 1,5 volte ULN, è necessario eseguire una raccolta delle urine delle 24 ore per calcolare la clearance della creatinina

  °Le proteine ​​urinarie del paziente sono ≤1+ al dipstick o all'analisi delle urine di routine (UA); se il livello delle urine o l'analisi di routine è ≥ 2+, una raccolta di proteine ​​nelle 24 ore deve dimostrare <1000 mg di proteine ​​in 24 ore per consentire la partecipazione a questo protocollo).

• I pazienti in terapia anticoagulante a dose piena devono assumere una dose stabile di anticoagulante orale o eparina a basso peso molecolare per un minimo di 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio senza segni di sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento (ad es. vasi maggiori o varici note). I pazienti in terapia con warfarin devono avere un INR ≤ 3,0
• I pazienti devono essersi ripresi (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5 Grado ≤1) dagli effetti acuti della terapia precedente, ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica (consentita fino al grado 2) prima dell'inizio della terapia
• I pazienti nella coorte 1 saranno naïve al trattamento in ambito metastatico. È consentito un trattamento precedente con chemioterapia adiuvante
• I pazienti nella coorte 2 avranno avuto progressione o saranno intolleranti ad almeno un TKI ALK di seconda generazione, inclusi alectinib, brigatinib o ceritinib.
• I pazienti potrebbero aver ricevuto più TKI ALK oltre alla chemioterapia, ma uno di questi trattamenti deve essere stato con un TKI ALK di seconda generazione.
• Poiché la teratogenicità di ramucirumab non è nota, la paziente, se sessualmente attiva, deve essere in postmenopausa, chirurgicamente sterile o utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodi ormonali o di barriera).
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo.

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a lorlatinib o ramucirumab
• Metastasi cerebrali sintomatiche e instabili che richiedono terapia con steroidi o radioterapia. Sono idonei i pazienti con metastasi cerebrali clinicamente stabili (precedentemente trattati o non trattati).
• Donne che allattano o sono incinte
• Radioterapia maggiore entro 2 settimane dall’inizio del trattamento secondo il protocollo
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento secondo il protocollo o intervento chirurgico minore/posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo
• Meno di 3 settimane dalla precedente chemioterapia, 4 settimane dall'immunoterapia e 2 settimane da qualsiasi terapia sperimentale
• Disturbi emorragici significativi o episodio emorragico di grado ≥ 3 nelle 12 settimane precedenti l'arruolamento. Saranno esclusi i pazienti con storia di emottisi macroscopica (definita come sangue rosso vivo di ≥ 1/2 cucchiaino) entro 8 settimane prima dell'arruolamento
• Nuova o storia di diagnosi di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (PE) o altro evento tromboembolico significativo nelle 12 settimane precedenti la prima dose della terapia del protocollo. I pazienti con eventi tromboembolici diagnosticati >12 settimane prima della terapia del protocollo sono idonei se trattati con dosi stabili di anticoagulanti come sopra descritto. La trombosi del porto venoso o del catetere o la trombosi venosa superficiale non sono considerati eventi significativi
• Perforazione gastrointestinale e/o fistola o ostruzione intestinale entro 6 mesi o fattori di rischio per perforazione prima dell'arruolamento
• Cirrosi Child-Pugh B o superiore o cirrosi (di qualsiasi grado) e storia di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante da cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi
• Ipertensione non controllata, definita come pressione sistolica ≥ 160 mm Hg o pressione diastolica ≥ 100 mm Hg, prima dell'inizio del trattamento in studio, nonostante l'intervento sull'ipertensione
• Ferita grave o non guarita, ulcera o frattura ossea entro 28 giorni dall'iscrizione
• Evidenza radiologicamente documentata di grave invasione dei vasi sanguigni o rivestimento da parte di cancro o evidenza radiografica di cavitazione intratumorale
• Infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), infezione fungina o infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana con epatite B o C attiva nota [ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B positivo ]. Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
• Evento trombotico arterioso o evento tromboembolico arterioso, incluso infarto miocardico, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia ≥ classe NYHA III, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Intervento chirurgico elettivo o maggiore pianificato durante lo studio

• Terapia cronica con uno qualsiasi dei seguenti entro 7 giorni dall'arruolamento:

  • Agenti antipiastrinici (come clopidogrel, ticlopidina, dipiridamolo o anagrelide)
  • È consentita l'aspirina fino a 325 mg/die
• Gravi disturbi medici non controllati o condizioni psicologiche che, a giudizio dello sperimentatore, limiterebbero la capacità del paziente di completare lo studio o di firmare un documento di consenso informato
• Pazienti con uso inevitabile di potenti induttori o inibitori del CYP3A (vedere tabella 15.4 per l'elenco degli agenti)