En studie av Lorlatinib i kombinasjon med Ramucirumab hos personer med lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke
• Alder >18 år
• Metastatisk eller tilbakevendende, biopsi-bevist ikke-småcellet lungekreft
• ALK-fusjon identifisert ved neste generasjons sekvensering (NGS) eller IHC på materiale hentet fra tumor eller plasma
• Målbar (RECIST 1.1) indikatorlesjon som ikke tidligere er bestrålt
• Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 70 %

• Tilstrekkelig organfunksjon definert som følger: ANC ≥1,5 × 10^9/L, blodplater ≥100 × 10^9/L, hemoglobin ≥ 9 g/dL, INR ≤ 1,5, PTT eller aPTT <1,5x ULN, total bilirubin 1,5≤ × ULN (pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt), AST ≤ 3 × ULN, ALT ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 x ULN ved levermetastaser, Cr 1,5 ULN eller CrCl ≥ 40 ml/min. Hvis Cr er

  ≥ 1,5x ULN, en 24-timers urinsamling for å beregne kreatininclearance må utføres

  °Pasientens urinprotein er ≤1+ på peilepinne eller rutinemessig urinanalyse (UA); hvis urinpeilepinne eller rutineanalyse er ≥2+, må en 24-timers urinsamling for protein vise <1000 mg protein i løpet av 24 timer for å tillate deltakelse i denne protokollen).

• Pasienter som får full dose antikoagulasjon må ha en stabil dose oralt antikoagulant eller lavmolekylært heparin i minimum 14 dager før innrullering av forsøk uten tegn på aktiv blødning eller patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning (f.eks. tumorinvadering) store kar eller kjente varicer). Pasienter på warfarin må ha en INR ≤ 3,0
• Pasienter må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon 5 grad ≤1) fra de akutte effektene av tidligere behandling, bortsett fra gjenværende alopecia eller perifer nevropati (opptil grad 2 tillatt) før behandlingsstart
• Pasienter i kohort 1 vil være behandlingsnaive i metastatisk setting. Forhåndsbehandling med adjuvant kjemoterapi er tillatt
• Pasienter i kohort 2 vil ha progrediert eller være intolerante overfor minst én andregenerasjons ALK TKI, inkludert alectinib, brigatinib eller ceritinib.
• Pasienter kan ha mottatt flere ALK TKI-er samt kjemoterapi, men en av disse behandlingene må ha vært med en andregenerasjons ALK TKI.
• Fordi teratogenisiteten til ramucirumab ikke er kjent, må pasienten, hvis seksuelt aktiv, være postmenopausal, kirurgisk steril eller bruke effektiv prevensjon (hormonelle eller barrieremetoder).
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose med protokollbehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for lorlatinib eller ramucirumab
• Symptomatisk, ustabil hjernemetastase som krever behandling med steroider eller strålebehandling. Pasienter med klinisk stabile hjernemetastaser (tidligere behandlet eller ubehandlet) er kvalifisert
• Kvinner som ammer eller er gravide
• Større strålebehandling innen 2 uker etter behandlingsstart etter protokoll
• Større kirurgi innen 4 uker etter oppstart av behandling med protokoll eller mindre kirurgi/plassering av subkutan venetilgangsenhet innen 7 dager før første dose av protokollbehandling
• Mindre enn 3 uker siden forrige kjemoterapi, 4 uker siden immunterapi og 2 uker fra en eventuell forsøksbehandling
• Betydelige blødningsforstyrrelser eller grad ≥3 blødningsepisode innen 12 uker før innmelding. Pasienter med en historie med grov hemoptyse (definert som knallrødt blod på ≥ 1/2 teskje) innen 8 uker før innmelding vil bli ekskludert
• Ny eller historie med diagnose av dyp venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) eller annen betydelig tromboembolisk hendelse i løpet av 12 uker før første dose av protokollbehandling. Pasienter med tromboemboliske hendelser diagnostisert >12 uker før protokollbehandling er kvalifisert dersom de får stabile doser av antikoagulasjon som beskrevet ovenfor. Venøs port eller kateter trombose eller overfladisk venøs trombose anses ikke som signifikante hendelser
• GI-perforasjon og/eller fistel eller tarmobstruksjon innen 6 måneder eller risikofaktorer for perforering før innmelding
• Child-Pugh B eller høyere skrumplever eller skrumplever (hvilken grad som helst) og en historie med hepatisk encefalopati eller klinisk meningsfull ascites som følge av skrumplever. Klinisk meningsfull ascites er definert som ascites fra skrumplever som krever diuretika eller paracentese
• Ukontrollert hypertensjon, definert som systolisk BP ≥160 mm Hg eller diastolisk BP ≥100 mm Hg, før oppstart av studiebehandling, til tross for hypertensiv intervensjon
• Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager etter påmelding
• Radiologisk dokumentert bevis på større blodkarinvasjon eller innkapsling av kreft eller radiografisk bevis på intratumorkavitasjon
• Aktiv systemisk bakteriell infeksjon (krever intravenøs [IV] antibiotika ved initiering av studiebehandling), soppinfeksjon eller påvisbar virusinfeksjon (som kjent human immunsviktviruspositivitet med kjent aktiv hepatitt B eller C [for eksempel hepatitt B overflateantigenpositiv ]. Screening er ikke nødvendig for påmelding.
• Arteriell trombotisk hendelse eller arteriell tromboembolisk hendelse, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, kongestiv hjertesvikt ≥ NYHA klasse III, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, innen 6 måneder før innmelding
• Planlagt elektiv eller større operasjon under forsøket

• Kronisk terapi med noe av følgende innen 7 dager etter påmelding:

  • Antiplate-midler (som klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol eller anagrelid)
  • Aspirin opp til 325 mg/dag er tillatt
• Alvorlige ukontrollerte medisinske lidelser eller psykologiske tilstander som etter etterforskerens mening vil begrense pasientens mulighet til å fullføre studien eller signere et informert samtykkedokument
• Pasienter med uunngåelig bruk av sterk CYP3A-induktor eller -hemmer (se tabell 15.4 for liste over midler)