Un estudio de lorlatinib en combinación con ramucirumab en personas con cáncer de pulmón

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito
• Edad >18 años
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente, comprobado mediante biopsia
• Fusión ALK identificada mediante secuenciación de próxima generación (NGS) o IHC en material obtenido de tumor o plasma
• Lesión indicadora medible (RECIST 1.1) no irradiada previamente
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70%

• Función orgánica adecuada definida de la siguiente manera: RAN ≥1,5 × 10^9/L, plaquetas ≥100 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL, INR ≤ 1,5, PTT o aPTT <1,5x LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤2,0 veces el LSN y bilirrubina directa dentro de los límites normales), AST ≤ 3 × LSN, ALT ≤ 3 × LSN o ≤ 5 x LSN en el caso de metástasis hepáticas, Cr ≤ 1,5 LSN o CrCl ≥ 40 ml/min. Si Cr es

  ≥ 1,5x LSN, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para calcular el aclaramiento de creatinina

  °La proteína urinaria del paciente es ≤1+ en la tira reactiva o en el análisis de orina de rutina (UA); si la tira reactiva de orina o el análisis de rutina son ≥2+, una recolección de proteína en orina de 24 horas debe demostrar <1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en este protocolo).

• Los pacientes que reciben anticoagulación en dosis completa deben recibir una dosis estable de anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular durante un mínimo de 14 días antes de la inscripción en el ensayo sin signos de sangrado activo o condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (p. ej., invasión tumoral). vasos mayores o várices conocidas). Los pacientes que toman warfarina deben tener un INR ≤ 3,0
• Los pacientes deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión 5 Grado ≤1) de los efectos agudos de la terapia anterior, excepto alopecia residual o neuropatía periférica (se permite hasta el grado 2) antes del inicio de la terapia.
• Los pacientes de la cohorte 1 no tendrán tratamiento previo en el entorno metastásico. Se permite tratamiento previo con quimioterapia adyuvante
• Los pacientes de la cohorte 2 habrán progresado o serán intolerantes a al menos un ALK TKI de segunda generación, incluidos alectinib, brigatinib o ceritinib.
• Es posible que los pacientes hayan recibido múltiples ALK TKI además de quimioterapia, pero uno de estos tratamientos debe haber sido con un ALK TKI de segunda generación.
• Debido a que se desconoce la teratogenicidad del ramucirumab, la paciente, si es sexualmente activa, debe ser posmenopáusica, quirúrgicamente estéril o utilizar un método anticonceptivo eficaz (métodos hormonales o de barrera).
• Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a lorlatinib o ramucirumab
• Metástasis cerebral sintomática e inestable que requiere tratamiento con esteroides o radioterapia. Los pacientes con metástasis cerebrales clínicamente estables (previamente tratados o no tratados) son elegibles.
• Mujeres que están amamantando o embarazadas.
• Radioterapia mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento según el protocolo.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento según el protocolo o cirugía menor/colocación del dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo
• Menos de 3 semanas desde la quimioterapia anterior, 4 semanas desde la inmunoterapia y 2 semanas desde cualquier terapia en investigación
• Trastornos hemorrágicos importantes o episodio hemorrágico de grado ≥3 dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción. Se excluirán los pacientes con antecedentes de hemoptisis macroscópica (definida como sangre de color rojo brillante de ≥1/2 cucharadita) dentro de las 8 semanas anteriores a la inscripción.
• Nuevo o antecedentes de diagnóstico de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) u otro evento tromboembólico significativo en las 12 semanas anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo. Los pacientes con eventos tromboembólicos diagnosticados >12 semanas antes de la terapia del protocolo son elegibles si reciben dosis estables de anticoagulación como se describe anteriormente. La trombosis del puerto venoso o del catéter o la trombosis venosa superficial no se consideran eventos significativos.
• Perforación gastrointestinal y/o fístula u obstrucción intestinal dentro de los 6 meses o factores de riesgo de perforación antes de la inscripción
• Cirrosis Child-Pugh B o mayor o cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa resultante de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.
• Hipertensión no controlada, definida como PA sistólica ≥160 mm Hg o PA diastólica ≥100 mm Hg, antes de iniciar el tratamiento del estudio, a pesar de la intervención hipertensiva
• Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza dentro de los 28 días posteriores a la inscripción
• Evidencia radiológicamente documentada de invasión de vasos sanguíneos importantes o recubrimiento por cáncer o evidencia radiográfica de cavitación intratumoral.
• Infección bacteriana sistémica activa (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), infección por hongos o infección viral detectable (como positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana con hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B positivo] ]. No se requiere evaluación para la inscripción.
• Evento trombótico arterial o evento tromboembólico arterial, incluido infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase III de la NYHA, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
• Cirugía mayor o electiva planificada durante el ensayo.

• Terapia crónica con cualquiera de los siguientes dentro de los 7 días posteriores a la inscripción:

  • Agentes antiplaquetarios (como clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o anagrelida)
  • Se permite aspirina hasta 325 mg/día.
• Trastornos médicos graves o condiciones psicológicas no controladas que, en opinión del investigador, limitarían la capacidad del paciente para completar el estudio o firmar un documento de consentimiento informado.
• Pacientes con uso inevitable de un inductor o inhibidor potente de CYP3A (consulte la tabla 15.4 para ver la lista de agentes)