Een onderzoek naar Lorlatinib in combinatie met Ramucirumab bij mensen met longkanker

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Leeftijd >18 jaar oud
• Gemetastaseerde of recidiverende, door biopsie bewezen niet-kleincellige longkanker
• ALK-fusie geïdentificeerd door next-generation sequencing (NGS) of IHC op materiaal verkregen uit tumor of plasma
• Meetbare (RECIST 1.1) indicatorlaesie die niet eerder is bestraald
• Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 70%

• Adequate orgaanfunctie als volgt gedefinieerd: ANC ≥1,5 × 10^9/l, bloedplaatjes ≥100 × 10^9/l, hemoglobine ≥ 9 g/dl, INR ≤ 1,5, PTT of aPTT <1,5x ULN, totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤2,0 maal ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan), AST ≤ 3 × ULN, ALT ≤ 3 × ULN of ≤ 5 x ULN in de setting van levermetastasen, Cr ≤ 1,5 ULN of CrCl ≥ 40 ml/min. Als Cr is

  ≥ 1,5x ULN, er moet 24 uur per dag urine worden verzameld om de creatinineklaring te berekenen

  °Het urine-eiwit van de patiënt is ≤1+ op peilstok of routinematig urineonderzoek (UA); als de urinepeilstok of routineanalyse ≥2+ is, moet een 24-uurs urineverzameling voor eiwitten <1000 mg eiwit in 24 uur aantonen om deelname aan dit protocol mogelijk te maken).

• Patiënten die een volledige dosis antistollingsmedicatie krijgen, moeten minimaal 14 dagen vóór deelname aan het onderzoek een stabiele dosis orale antistollingsmiddel of heparine met een laag molecuulgewicht krijgen, zonder tekenen van actieve bloeding of een pathologische aandoening die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengt (bijv. binnendringende tumoren). grote bloedvaten of bekende varices). Patiënten die warfarine gebruiken, moeten een INR ≤ 3,0 hebben
• Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie 5 graad ≤1) van de acute effecten van eerdere therapie, met uitzondering van resterende alopecia of perifere neuropathie (tot graad 2 toegestaan)
• Patiënten in cohort 1 zullen in de gemetastaseerde setting nog niet eerder zijn behandeld. Voorafgaande behandeling met adjuvante chemotherapie is toegestaan
• Patiënten in cohort 2 zullen progressie hebben geboekt of intolerant zijn voor ten minste één ALK-TKI van de tweede generatie, waaronder alectinib, brigatinib of ceritinib.
• Patiënten kunnen naast chemotherapie meerdere ALK-TKI's hebben gekregen, maar een van deze behandelingen moet een ALK-TKI van de tweede generatie zijn geweest.
• Omdat de teratogeniteit van ramucirumab niet bekend is, moet de patiënt, indien seksueel actief, postmenopauzaal zijn, operatief steriel zijn of effectieve anticonceptie gebruiken (hormonale of barrièremethoden).
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis protocoltherapie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan lorlatinib of ramucirumab
• Symptomatische, onstabiele hersenmetastasen die behandeling met steroïden of bestralingstherapie vereisen. Patiënten met klinisch stabiele hersenmetastasen (al dan niet eerder behandeld) komen in aanmerking
• Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn
• Grote radiotherapie binnen 2 weken na aanvang van de behandeling volgens protocol
• Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de protocolbehandeling of kleine operatie/plaatsing van een subcutaan veneus toegangsapparaat binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie
• Minder dan 3 weken sinds eerdere chemotherapie, 4 weken sinds immunotherapie en 2 weken vanaf eventuele onderzoekstherapie
• Significante bloedingsstoornissen of bloedingsepisode graad ≥3 binnen 12 weken voorafgaand aan inschrijving. Patiënten met een voorgeschiedenis van grove bloedspuwing (gedefinieerd als helder rood bloed van ≥1/2 theelepel) binnen 8 weken voorafgaand aan de inschrijving worden uitgesloten
• Nieuwe of voorgeschiedenis van de diagnose van diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie (PE) of een ander significant trombo-embolisch voorval in de 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. Patiënten met trombo-embolische voorvallen gediagnosticeerd >12 weken voorafgaand aan de protocolbehandeling komen in aanmerking als ze stabiele doses antistolling gebruiken zoals hierboven beschreven. Veneuze poort- of kathetertrombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als significante gebeurtenissen beschouwd
• Maagdarmperforatie en/of fistel- of darmobstructie binnen 6 maanden of risicofactoren voor perforatie voorafgaand aan inschrijving
• Child-Pugh B of ernstigere cirrose of cirrose (elke graad) en een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch betekenisvolle ascites als gevolg van cirrose. Klinisch betekenisvolle ascites worden gedefinieerd als ascites als gevolg van cirrose waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn
• Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥160 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥100 mm Hg, voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling, ondanks hypertensieve interventie
• Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk binnen 28 dagen na inschrijving
• Radiologisch gedocumenteerd bewijs van grote invasie van bloedvaten of omhulling door kanker of radiografisch bewijs van intratumorcavitatie
• Actieve systemische bacteriële infectie (waarbij intraveneuze [IV] antibiotica nodig zijn op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit van het humane immunodeficiëntievirus met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen ]. Voor inschrijving is geen screening vereist.
• Arteriële trombotische gebeurtenis of arteriële trombo-embolische gebeurtenis, waaronder myocardinfarct, instabiele angina, congestief hartfalen ≥ NYHA klasse III, cerebrovasculair accident of TIA, binnen 6 maanden vóór inschrijving
• Geplande electieve of grote operatie tijdens de proef

• Chronische therapie met een van de volgende symptomen binnen 7 dagen na inschrijving:

  • Bloedplaatjesaggregatieremmers (zoals clopidogrel, ticlopidine, dipyridamol of anagrelide)
  • Aspirine tot 325 mg/dag is toegestaan
• Ernstige ongecontroleerde medische stoornissen of psychologische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt beperken om het onderzoek af te ronden of een document met geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• Patiënten die onvermijdelijk een sterke CYP3A-inductor of -remmer gebruiken (zie tabel 15.4 voor een lijst met middelen)