結腸直腸手術における術後鎮痛としての PCA ケタミン モルヒネ VS PCA モルヒネ。

導入

患者管理鎮痛法 (PCA) は、術後の鎮痛を提供するための効率的かつ安全な技術として確立されています [1-3]。 これは、患者が痛みを軽減するために所定の用量の鎮痛薬を自己投与する送達システムです [1]。 McNicol et al (2015) によって実施されたレビューされたメタ分析では、PCA オピオイドが従来の静脈内オピオイド鎮痛と比較して優れた鎮痛を提供するという証拠が提供されました [2]。 PCA は、術後の合併症や副作用が少なく、痛みが軽減され、患者の満足度が向上することがわかっています [1-3]。

疼痛管理における長年の進歩にも関わらず、オピオイドは術後疼痛、特に中等度から重度の疼痛の治療の主流となっている[1-3]。 PCAには、モルヒネ、フェンタニル、ペチジン、オキシコドンなどのさまざまなオピオイドが使用されています。 すべてのオピオイドの中で、モルヒネは最も研究されている薬剤であり、マレーシアの病院を含めて PCA に選択される薬剤であり続けています [1,4]。 ただし、呼吸抑制、鎮静、吐き気と嘔吐、そう痒症、便秘、尿閉などの既知の副作用も伴う[2、4]。 したがって、オピオイド関連の副作用を軽減するために、集学的鎮痛の概念が導入されました。 アセトアミノフェンや非ステロイド性抗炎症薬などのアジュバントは、現在、オピオイド節約剤としてオピオイドと組み合わせて一般的に使用されています[5、6]。

N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) アンタゴニストであるケタミンは、急性疼痛管理の補助剤として急性期医療従事者の間で最近再び関心を集めています [5-7]。 ケタミンを麻酔下用量 (0.2 ～ 0.5 mg/kg) で使用すると、強い鎮痛が生じます [5-9]。 ケタミンの鎮痛効果は主に、痛みの信号の解釈と痛みの調節を担う視床系および大脳辺縁系における活性によるものです[9]。 末梢侵害受容刺激によって誘発される興奮性神経伝達物質、特にグルタミン酸による後角に位置するNMDA受容体の活性化は、後根ニューロンの過剰興奮をもたらし、これが急性疼痛の病態生理学である。 オピオイドによるμ受容体の活性化が、NMDA 受容体のレベルでのグルタミン酸シナプスの有効性の持続的な増加につながることも報告されています [8]。 したがって、NMDA受容体の非競合的アンタゴニストであるケタミンとモルヒネを組み合わせると相乗効果があり、これにより両方の薬剤の用量を減らすことができ、両方に関連する副作用を軽減できる可能性があります[8-18]。

1962 年の開発以来、術後鎮痛剤およびオピオイド節約剤としてのケタミンの有効性を証明するためにさまざまな研究が行われてきました [7]。 Laskowskiらによるレビュー。 (2010) は、IV ケタミンがオピオイド消費量の減少に加えて、痛みのコントロールの質を改善し、上腹部、胸部、大規模な整形外科手術などの痛みを伴う処置で観察される特別な利点があると記載しました [7]。 カールステンセンら。 (2010) は、PCA ケタミン - モルヒネと PCA モルヒネ単独を比較した定性的レビューで、鎮静、吐き気、嘔吐、そう痒症、排尿障害などのオピオイド関連の副作用の発生率が著しく高いものの、痛みのコントロールにおいてケタミン - モルヒネの優れた有効性についても述べています。モルヒネグループの保持と不飽和[10]。 オピオイドと比較して、ケタミンには呼吸抑制作用がないため、病的肥満や開胸術後の患者など、気道や呼吸器に障害がある患者におけるオピオイド補助剤としての使用にも有利である[7、10-13]。

ケタミンの使用に関する主な懸念と制限は、精神模倣性の副作用、特に幻覚とせん妄です。 しかし、ほとんどの研究は、麻酔下用量のケタミンでは精神模倣性副作用の発生率が最小限であることを示唆しています。 Subramaniam et al. (2004) および Carstensen ら。 (2010) は、モルヒネ単独と比較して、ケタミンを投与されている患者において、CNS および精神模倣性の副作用が有意に増加していないことを発見しました [8,11]。 一方、マシューズら。 (2012) さまざまな手術環境で術後に PCA ケタミン - モルヒネを投与されている 1,026 人の患者を対象とした前向きコホート研究で、介入を必要とする幻覚/鮮明な夢の発生率が 2.9%、介入を必要としない発生率が 3.3% であると報告しました。 12]。 さまざまな研究でケタミンとモルヒネの異なる用量および組み合わせが使用されているため、モルヒネと組み合わせたケタミンの最適用量も、ほとんどの研究で取り上げられているもう1つの問題です。 Sveticicらによって行われた研究。 (2003) は、PCA におけるケタミンとモルヒネの 12 の異なる組み合わせと、脊椎および股関節の手術後の疼痛スコアおよび副作用の発生率の減少との相関関係を分析しました。 この研究では、モルヒネとケタミンを 1:1 の比率で組み合わせることが最良の比率として推奨されています [18]。

PCAケタミン・モルヒネは術後疼痛管理における有効性が公表されている証拠にも関わらず、スルタナ・アミナ・ジョホールバル病院を含むほとんどのマレーシアの病院ではその使用が十分に確立されていない。 しかし、PCAケタミンの使用は、ケタミンがオピオイドよりも優れているという事実により、当社の集中治療室（ICU）設定で選択的な術後腹部手術患者に対して実施されており、すでに発生している可能性のある術後イレウスや吐き気、嘔吐のリスクを軽減します。患者の基礎疾患によって悪化する可能性があります。 私たちの ICU で使用されている PCA ケタミン療法は、5 分間のロックアウト期間と 1 mg/時間のバックグラウンド注入を伴う 1 mg/ml ボーラスであり、私たちの経験によれば、ほとんどの患者に十分に耐えられます。 したがって、この研究から得られた結果が、地元住民における PCA ケタミンモルヒネとその有効性についての理解を深めるのに役立ち、将来的に患者により良いケアと術後疼痛管理を提供できることを願っています。

方法

この前向き二重盲検ランダム化対照試験は、地域および施設の倫理委員会（NMRR-17-1863-37291 & JEP-2018-092）から倫理承認を得た後、2018年2月から10月までスルタナ・アミナ・ジョホールバル病院で実施されました。 米国麻酔科医協会（ASA）の選択的IまたはII患者で、正中下部開腹結腸直腸手術を予定している18～70歳の患者60名が募集され、インフォームドコンセントが得られた。 同意したすべての患者には、術前に PCA 装置の使用法とケタミンとモルヒネの潜在的な副作用について教えられました。 彼らは、計画された手術の前日に、コンピュータによるランダム化によってグループ A またはグループ B のいずれかにランダムに割り当てられました。

グループ A には PCA ケタミン (ケタミン HCl、ファイザー社、米国) 0.5 mg とモルヒネ 0.5 mg ml-1 (比率 1:1) を投与し、グループ B には術後として PCA モルヒネ (ファイザー社、米国) 1 mg ml-1 を投与しました。鎮痛。 ベースライン注入はなく、ロックアウト期間は 5 分に設定されました。 研究薬は、患者の術中および術後の管理には関与していない薬剤師によって手術の前日に調製されました。 薬剤には研究番号が付いた研究薬としてラベルが貼られていました。 患者、患者の世話をする看護師、麻酔を行う麻酔科医、データを収集する研究者は、患者のグループ割り当てについて知らされていなかった。

すべての患者は、血圧、心電図（ECG）、酸素飽和度、呼気終末二酸化炭素（CO2）の標準モニタリングを受けました。 それらを 100% 酸素で 2 ～ 3 分間予備酸素化しました。 全身麻酔の導入は、静脈内 (IV) フェンタニル (米国セファロン社) 2 mcg kg-1、IV プロポフォール (ディプリバン、ファイザー社、米国) 2 mg kg-1、および IV ロクロニウム (米国) 0.6 mg に標準化されました。 kg-1 および適切なサイズの気管内チューブによる挿管。 麻酔は、50%の酸素と50%の空気の混合物中のデスフルラン(Suprane、Novartis AG、スイス)で維持し、最小肺胞濃度(MAC)が1.0に達するように滴定した。 すべての患者は、導入後にデキサメタゾン（US）8 mgをIV投与され、術中鎮痛としてモルヒネ0.1 mg kg-1がIV投与された。 追加の鎮痛が必要な場合には、フェンタニル 25 mcg のボーラス IV を投与し、記録しました。 皮膚閉鎖の開始時に、オンダンセトロン (US) 4 mg を IV 投与しました。 皮膚を閉鎖する際に、皮膚切開部位に０．２５％ブピバカイン（米国）１０〜２０ｍｌを浸潤させた。 標準用量の IV ネオスチグミンと IV アトロピンを使用して、手術終了時に残存する神経筋遮断を逆転させました。

回復期では、数値評価スケール (NRS) を使用して痛みのスコアを評価しました。これにより、患者は痛みの強さを 0 から 10 までの番号でスコア付けしました。0 はまったく痛みがないこと、10 は想像できる最悪の痛みです。 安静時の疼痛スコアが > 4 の場合は、疼痛スコアが 4 以下になるまで、あらかじめ設定されたモルヒネ プロトコールに従って、モルヒネの IV ボーラス投与および漸増が行われました。疼痛スコアが 4 以下になった時点で、治験薬による PCA 装置を開始しました。 4 休憩中。

患者は、PCA 開始の 30 分後に、最初の 24 時間は 6 時間間隔で、術後の次の 24 時間は 12 時間間隔で、急性疼痛サービス (APS) チームによって評価されました。 患者は術後最初の48時間は口から何も摂取しなかったので、術後鎮痛としてPCAのみを使用した。 すべての患者は、疼痛スコア、鎮静スコア、呼吸数、および吐き気と嘔吐、そう痒症、めまい、幻覚などのモルヒネとケタミンのその他の副作用について評価されました。 評価中に安静時の疼痛スコアが 4 以上だった場合は、2 ml の PCA 薬をボーラス投与し、疼痛スコア 4 以下になるまで 10 分ごとに滴定しました。

累積モルヒネ消費量も記録されました。 鎮静は、パセロ オピオイド誘発鎮静スケール (POSS) を使用して評価されました (S - 睡眠、覚醒しやすい、1 - 覚醒し覚醒している、2 - わずかに眠い、覚醒しやすい、3 - 頻繁に眠気を感じる、覚醒可能、会話中に眠りにつく、4 - 傾眠状態、言語的または物理的刺激に対する反応が最小限またはまったくない）。 吐き気、嘔吐、そう痒症の治療は、適切であると判断された場合に行われ、記録されました。 手術後 48 時間の時点で、患者の全体的な満足度スコアを 1 ～ 5 のリッカート スケール (1 - 非常に不満、2 - 不満、3 - 中立、4 - 満足、5 - 非常に満足) を使用して評価しました。 患者が幻覚またはせん妄を経験した場合、PCA ボーラス投与量を 0.2 ml 減量し、1 時間後に症状を再評価しました。 症状が持続する場合は、PCA ボーラス用量を症状が消えるまで 1 時間ごとにさらに 0.2 ml ずつ減らし、その後 PCA を減らした用量で継続しました。

複雑な手術を受けた患者で、血行力学的に不安定になり、術後にICUへの入院が必要になった患者、治験薬の投与開始後にアナフィラキシーを発症した患者、PCAボーラス用量の減量後に持続性せん妄または幻覚を発症した患者、および減量で痛みが制御不能になった患者、または減量を拒否した患者何らかの理由で研究を続行した場合は、研究から取り下げられ、急性疼痛サービス（APS）チームによって必要に応じて他の鎮痛手段が与えられました。

サンプル サイズは、検出力とサンプル サイズの計算プログラムを使用して計算されました。 α値は0.05、学習力は90%に設定されています。 サンプルサイズは t 検定を使用して計算されます。 この計算は、Javery et al. で引用されているように、平均疼痛スコアと標準偏差から導出されます。 [12]。

要求された出力: サンプルサイズ

独立した：

アルファ = 0.05;パワー = 0.9; δ = 1.5; SD 1.67 t 検定のケースサンプルサイズ = 27 合計サンプル: 27 x 2 プラス 10% の脱落率 = 60 サンプル = 研究グループごとに 30

すべてのデータは、SPSS (Statistical Package for The Social Sciences) ソフトウェアを使用して分析されました。 カテゴリ変数の有意差を計算するために、適切な場合にはカイ二乗検定またはフィッシャー直接確率検定が使用されました。 独立した t 検定またはマン-ホイットニー U 検定を必要に応じて使用して、連続変数の有意差を決定しました。 カイ二乗検定を使用して、2 つのグループ間の副作用の発生率を比較しました。 0.05 未満の p 値は統計的に有意であるとみなされました。