PCA-ketamin-morfin VS PCA-morfin som postoperativ analgesi i kolorektal kirurgi.

INTRODUKSJON

Pasientkontrollert analgesi (PCA) har vært en etablert effektiv og sikker teknikk for å gi postoperativ analgesi [1-3]. Det er et leveringssystem som pasienter selv administrerer forhåndsbestemte doser av smertestillende medisiner med for å lindre smertene [1]. En gjennomgått metaanalyse utført av McNicol et al (2015) ga bevis for at PCA-opioider gir overlegen smertestillende midler sammenlignet med konvensjonell intravenøs opioideranalgesi [2]. PCA har vært assosiert med bedre smertelindring og pasienttilfredshet med færre postoperative komplikasjoner og bivirkninger [1-3].

Til tross for år med fremskritt innen smertebehandling, har opioider vært bærebjelken for behandling av postoperativ smerte, spesielt ved moderate til alvorlige smerter [1-3]. En rekke opioider har blitt brukt for PCA, nemlig morfin, fentanyl, petidin og oksykodon. Av alle opioidene er morfin det mest studerte stoffet og forble det foretrukne stoffet for PCA, inkludert i malaysiske sykehus [1,4]. Det er imidlertid også assosiert med kjente bivirkninger som respirasjonsdepresjon, sedasjon, kvalme og oppkast, kløe, forstoppelse og urinretensjon [2,4]. Konseptet med multimodal analgesi ble derfor introdusert for å redusere opioidrelaterte bivirkninger. Adjuvanser som acetaminophen og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler brukes i dag ofte i kombinasjon med opioider som opioidsparende midler [5, 6].

Ketamin, en N-metyl-D-aspartat (NMDA)-antagonist, har nylig gjennomgått en ny oppblomstring av interesse blant akuttpersonell som et hjelpemiddel i akutt smertebehandling [5-7]. Ketamin ved sub-anestetisk dose (0,2-0,5 mg/kg) gir intens analgesi [5-9]. De smertestillende effektene av ketamin skyldes først og fremst dets aktivitet i thalamus og limbiske systemer som er ansvarlige for tolkning av smertefulle signaler og modulering av smerte [9]. Aktivering av NMDA-reseptorer lokalisert ved dorsalhornene, av eksitatoriske nevrotransmittere, spesielt glutamat, indusert av perifere nociceptive stimuli resulterer i hypereksitabilitet av dorsalrotneuronene, som er patofysiologien til akutt smerte. Det har også blitt rapportert at μ-reseptoraktivering av opioider fører til en vedvarende økning i glutamatsynaptisk effektivitet på nivået av NMDA-reseptorer [8]. Kombinasjonen av ketamin, en ikke-konkurrerende antagonist ved NMDA-reseptoren med morfin vil derfor ha en synergistisk effekt, og dette kan tillate en reduksjon i doser av begge legemidlene og potensielt redusere bivirkningene relatert til begge [8-18].

Siden utviklingen i 1962 har det blitt utført forskjellige studier for å bevise effekten av ketamin som postoperativ analgesi og som et opioidsparende middel [7]. En anmeldelse av Laskowski et al. (2010) beskrev IV ketamin forbedret kvaliteten på smertekontroll, i tillegg til redusert opioidforbruk med spesielle fordeler observert ved smertefulle prosedyrer, inkludert øvre abdominale, thorax- og større ortopediske operasjoner [7]. Carstensen et al. (2010) i en kvalitativ gjennomgang som sammenlignet PCA-ketamin-morfin med PCA-morfin alene beskrev også den overlegne effekten av ketamin-morfin i å gi smertekontroll med en betydelig høyere forekomst av opioidrelaterte bivirkninger inkludert sedasjon, kvalme, oppkast, kløe, urinveier retensjon og desaturasjon i morfingruppen [10]. Sammenlignet med opioider, favoriserer ketamins mangel på respirasjonsdempende effekter også bruken som et opioidtilskudd hos pasienter med luftveier og respiratoriske kompromisser, slik som sykelig overvekt og post-torakotomipasienter [7,10-13].

Den største bekymringen og begrensningen med hensyn til ketaminbruk er dets psykomimetiske bivirkninger, spesielt hallusinasjoner og delirium. Imidlertid antydet de fleste studier at forekomsten av psykomimetiske bivirkninger er minimal med en subanestetisk dose ketamin. Både Subramaniam et al. (2004) og Carstensen et al. (2010) fant ingen signifikant økning i CNS og psykomimetiske bivirkninger hos pasienter som fikk ketamin sammenlignet med morfin alene [8,11]. Mens Mathews et al. (2012) rapporterte en forekomst av hallusinasjoner/levende drømmer som krever intervensjon på 2,9 %, og en forekomst som ikke krever intervensjon på 3,3 % i en prospektiv kohortstudie av 1026 pasienter som fikk PCA ketamin-morfin postoperativt i en rekke kirurgiske omgivelser [ 12]. Den optimale dosen for ketamin i kombinasjon med morfin er også et annet problem som tas opp i de fleste studier, ettersom ulike studier brukte forskjellige doser og kombinasjoner av ketamin med morfin. En studie utført av Sveticic et al. (2003) analyserte 12 forskjellige kombinasjoner av ketamin og morfin i PCA og deres korrelasjon med reduksjon i smertescore og forekomst av bivirkninger etter ryggrads- og hofteoperasjoner. Studien anbefalte en kombinasjon av morfin med ketamin i forholdet 1:1 som det beste forholdet [18].

Til tross for den potensielle effekten med publiserte bevis for PCA-ketamin-morfin i postoperativ smertebehandling, er bruken ikke godt etablert i de fleste malaysiske sykehus, inkludert Hospital Sultanah Aminah Johor Bahru. Bruken av PCA-ketamin har imidlertid blitt praktisert hos selektive postoperative abdominalkirurgiske pasienter i vår intensivavdeling (ICU), på grunn av det faktum at ketamin er overlegen opioider når det gjelder å redusere risikoen for postoperativ ileus og kvalme og oppkast som allerede kan forverres av pasientens underliggende sykdommer. PCA-ketaminregimet som brukes på intensivavdelingen vår er 1 mg/ml bolus med en sperreperiode på 5 minutter og bakgrunnsinfusjon på 1 mg/time, som etter vår erfaring tolereres godt hos de fleste pasienter. Derfor vil forhåpentligvis resultatene fra denne studien hjelpe oss til å forstå bedre om PCA-ketamin-morfin og dets effektivitet i vår lokalbefolkning, i håp om at vi kan gi bedre omsorg og postoperativ smertebehandling for våre pasienter i fremtiden.

METODER

Denne prospektive dobbeltblinde randomiserte kontrollerte studien ble utført i Hospital Sultanah Aminah Johor Bahru fra februar til oktober 2018 etter å ha innhentet etikkgodkjenning fra den lokale og institusjonelle etiske komiteen (NMRR-17-1863-37291 & JEP-2018-092). Seksti elektive American Society of Anaesthesiologists (ASA) I eller II-pasienter planlagt for nedre midtlinje laparotomi kolorektal kirurgi i alderen 18-70 år ble rekruttert og informert samtykke ble innhentet. Alle pasienter som samtykket ble undervist i bruken av en PCA-maskin og de potensielle bivirkningene av ketamin og morfin preoperativt. De ble tilfeldig fordelt i enten gruppe A eller gruppe B ved datamaskingenerert randomisering en dag før planlagt operasjon.

Gruppe A fikk PCA-ketamin (Ketamine HCl, Pfizer Inc., USA) 0,5 mg pluss morfin 0,5 mg ml-1 (forhold 1:1) mens gruppe B fikk PCA-morfin (Pfizer Inc., USA) 1 mg ml-1 som postoperativ analgesi. Det var ingen grunnlinjeinfusjon, og sperreperioden ble satt til 5 minutter. Studiemedikamentene ble tilberedt en dag før operasjonen av farmasøyten som ikke var involvert i den intraoperative og postoperative behandlingen av pasientene. Legemidlene ble merket som studiemedisiner med studienummeret. Pasientene, sykepleierne som tok seg av pasientene, anestesilegen som utførte narkosen og etterforskerne som samlet inn dataene ble blindet for pasientenes gruppetildeling.

Alle pasientene hadde standard overvåking av blodtrykk, elektrokardiogram (EKG), oksygenmetning og karbondioksid (CO2). De ble pre-oksygenert med 100 % oksygen i 2-3 minutter. Induksjon av generell anestesi ble standardisert til intravenøs (IV) fentanyl (Cephalon Inc., USA) 2 mcg kg-1, IV propofol (Diprivan, Pfizer Inc., USA) 2 mg kg-1 og IV rokuronium (US) 0,6 mg kg-1 og intubasjon med passende størrelse på endotrakealtuben. Anestesi ble opprettholdt med desfluran (Suprane, Novartis AG, Sveits) i en blanding av 50 % oksygen og 50 % luft, og titrert for å oppnå en minimum alveolær konsentrasjon (MAC) på 1,0. Alle pasienter fikk IV deksametason (US) 8 mg etter induksjon og IV morfin 0,1 mg kg-1 som intraoperativ analgesi. Boluser med IV fentanyl 25 mcg ble gitt hvis ekstra analgesi var nødvendig og registrert. IV ondansetron (US) 4 mg ble gitt ved initiering av hudlukking. Hudinnsnittsstedet ble infiltrert med 0,25 % Bupivacaine (US) 10-20 ml under hudlukking. Standarddosen av IV neostigmin og IV atropin ble brukt for å reversere gjenværende nevromuskulær blokade ved slutten av operasjonen.

Ved restitusjonsområdet ble smertescore vurdert ved hjelp av Numerical Rating Scale (NRS), der pasientene skåret smerteintensiteten mellom nummer 0 til 10, med 0 som ingen smerte i det hele tatt og 10 som den verste smerten man kan tenke seg. Hvis smerteskåren var > 4 i hvile, ble IV morfinbolus gitt og titrert i henhold til den forhåndsinnstilte morfinprotokollen til smerteskåren var ≤ 4. PCA-maskin med studiemedikamentet(e) ble startet når smerteskåren var ≤ 4 i hvile.

Pasientene ble vurdert 30 minutter etter oppstart av PCA, med 6 timers intervaller de første 24 timene og deretter med 12 timers intervaller de neste 24 timene postoperativt av teamet for akutt smertetjeneste (APS). De var utelukkende på PCA som postoperativ analgesi da pasientene ble holdt i munnen de første 48 timene postoperativt. Alle pasientene ble vurdert for smerteskåre, sedasjonsscore, respirasjonsfrekvens og andre bivirkninger av morfin og ketamin inkludert kvalme og oppkast, kløe, svimmelhet og hallusinasjoner. Hvis smerteskåren var > 4 i hvile under vurderingen, ble 2 ml PCA-medikament gitt som bolus og titrert hvert 10. minutt for å oppnå en smertescore ≤ 4.

Akkumulert morfinforbruk ble også registrert. Sedasjon ble vurdert ved bruk av Pasero Opioid-Induced Sedation Scale (POSS) (S - søvn, lett å vekke, 1 - våken og våken, 2 - lett døsig, lett å vekke, 3 - ofte døsig, vekkes, sovner under samtalen , 4 - somnolent, minimal eller ingen respons på verbal eller fysisk stimulering). Behandling for kvalme, oppkast og kløe ble gitt som ansett hensiktsmessig og registrert. 48 timer etter operasjonen ble pasientens totale tilfredshetsscore vurdert ved hjelp av en Likert-skala fra 1 til 5 (1 - svært utilfreds, 2 - misfornøyd, 3 - nøytral, 4 - fornøyd og 5 - veldig fornøyd). Hvis pasienter opplever hallusinasjoner eller delirium, ble PCA-bolusdosen redusert med 0,2 ml og symptomene ble revurdert etter 1 time. Hvis symptomene vedvarer, ble PCA-bolusdosen redusert ytterligere med 0,2 ml hver time inntil symptomene forsvinner og PCA deretter fortsatte med redusert dose.

Pasienter med kompliserte operasjoner der de ble hemodynamisk ustabile og trengte postoperativ intensivavdeling, utviklet anafylaksi etter oppstart av studiemedikamenter, utviklet vedvarende delirium eller hallusinasjoner etter reduksjon av PCA-bolusdose og smerte var ukontrollerbar med redusert dose eller de som nektet å fortsette med studien av en hvilken som helst grunn ble trukket fra studien og gitt andre analgesi etter behov av teamet for akutt smertetjeneste (APS).

Prøvestørrelsen ble beregnet ved hjelp av Power and Sample Size Calculations-programmet. α-verdien er satt til 0,05 og studiekraften til 90 %. Prøvestørrelsen beregnes ved hjelp av en t-test. Beregningen er utledet fra gjennomsnittlig smerteskår og standardavvik som sitert i Javery et al. [12].

Forespurt utdata: Prøvestørrelse

Uavhengig:

Alfa = 0,05; effekt = 0,9; 5 = 1,5; SD 1,67 Kasusutvalgsstørrelsen for t-testen = 27 Totalt utvalg: 27 x 2 pluss 10 % frafall = 60 Utvalg = 30 per studiegruppe

Alle data ble analysert ved hjelp av SPSS (Statistical Package for The Social Sciences) programvare. Chi-kvadrattesten eller Fisher eksakte test ble brukt når det var hensiktsmessig for å beregne eventuelle signifikante forskjeller for kategoriske variabler. En uavhengig t-test eller Mann-Whitney U-test ble brukt etter behov for å bestemme eventuelle signifikante forskjeller for kontinuerlige variabler. Forekomsten av bivirkninger mellom de to gruppene ble sammenlignet med Chi-square-testen. En p-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.