PCA Ketamin-Morfin VS PCA Morfin jako pooperační analgezie v kolorektální chirurgii.

ÚVOD

Pacientem kontrolovaná analgezie (PCA) je zavedenou účinnou a bezpečnou technikou pro poskytování pooperační analgezie [1–3]. Jedná se o aplikační systém, kterým si pacienti sami aplikují předem stanovené dávky analgetik ke zmírnění bolesti [1]. Revidovaná metaanalýza provedená McNicolem et al (2015) poskytla důkaz, že PCA opioidy poskytují lepší analgezii ve srovnání s konvenčními intravenózními opioidními analgetiky [2]. PCA byla spojena s lepší úlevou od bolesti a spokojeností pacientů s menším počtem pooperačních komplikací a vedlejších účinků [1–3].

Navzdory mnohaletým pokrokům v léčbě bolesti byly opioidy hlavním prostředkem léčby pooperační bolesti, zejména u středně silné až silné bolesti [1–3]. Pro PCA byla použita řada opioidů, jmenovitě morfin, fentanyl, petidin a oxykodon. Ze všech opioidů je morfin nejstudovanějším lékem a zůstal lékem volby pro PCA, a to i v malajských nemocnicích [1,4]. Je však také spojena se známými vedlejšími účinky, jako je respirační deprese, sedace, nauzea a zvracení, pruritus, zácpa a retence moči [2,4]. Koncept multimodální analgezie byl proto zaveden za účelem snížení vedlejších účinků souvisejících s opioidy. Adjuvancia, jako je acetaminofen a nesteroidní antiflogistika, se dnes běžně používají v kombinaci s opioidy jako opioidy šetřící látky [5, 6].

Ketamin, antagonista N-methyl-D-aspartátu (NMDA), prošel v poslední době opětovným oživením zájmu mezi poskytovateli akutní péče jako doplněk léčby akutní bolesti [5–7]. Ketamin v subanestetické dávce (0,2–0,5 mg/kg) vyvolává intenzivní analgezii [5–9]. Analgetické účinky ketaminu jsou způsobeny především jeho aktivitou v talamickém a limbickém systému, které jsou zodpovědné za interpretaci bolestivých signálů a modulaci bolesti [9]. Aktivace NMDA receptorů umístěných v dorzálních rozích excitačními neurotransmitery, zejména glutamátem, indukovaná periferními nociceptivními stimuly, má za následek hyperexcitabilitu neuronů dorzálních kořenů, což je patofyziologie akutní bolesti. Bylo také popsáno, že aktivace μ receptoru opioidy vede k trvalému zvýšení glutamátové synaptické účinnosti na úrovni NMDA receptorů [8]. Kombinace ketaminu, nekompetitivního antagonisty na NMDA receptoru, s morfinem bude mít tedy synergický účinek, což může umožnit snížení dávek obou léků a potenciálně snížit vedlejší účinky související s oběma [8–18].

Od jeho vývoje v roce 1962 byly provedeny různé studie, které prokázaly účinnost ketaminu jako pooperační analgezie a jako opioidy šetřícího činidla [7]. Přehled od Laskowski et al. (2010) popsali IV ketamin zlepšil kvalitu kontroly bolesti, kromě snížení spotřeby opioidů se zvláštními přínosy pozorovanými při bolestivých zákrocích, včetně horních břišních, hrudních a velkých ortopedických operací [7]. Carstensen a kol. (2010) v kvalitativním přehledu porovnávajícím PCA ketamin-morfin se samotným PCA morfinem také popsali vynikající účinnost ketamin-morfinu při poskytování kontroly bolesti s významně vyšším výskytem vedlejších účinků souvisejících s opioidy, včetně sedace, nauzey, zvracení, svědění, močových cest. retence a desaturace v morfinové skupině [10]. Ve srovnání s opioidy upřednostňuje nedostatek ketaminu respiračně tlumícího účinku jeho použití jako opioidního doplňku u pacientů s postižením dýchacích cest a dýchání, jako je morbidní obezita a pacienti po torakotomii [7,10–13].

Hlavním problémem a omezením s ohledem na užívání ketaminu jsou jeho psychomimetické vedlejší účinky, zejména halucinace a delirium. Většina studií však naznačovala, že výskyt psychomimetických vedlejších účinků je při subanestetické dávce ketaminu minimální. Jak Subramaniam a kol. (2004) a Carstensen a kol. (2010) nezjistili žádné významné zvýšení CNS a psychomimetických nežádoucích účinků u pacientů užívajících ketamin ve srovnání se samotným morfinem [8,11]. Zatímco Mathews a spol. (2012) uvedli výskyt halucinací/živých snů vyžadujících intervenci 2,9 % a výskyt nevyžadující žádnou intervenci 3,3 % v prospektivní kohortové studii 1026 pacientů, kteří dostávali PCA ketamin-morfin pooperačně v různých chirurgických prostředích [ 12]. Optimální dávka ketaminu v kombinaci s morfinem je také další otázkou, kterou se zabývá většina studií, protože různé studie používaly různé dávky a kombinace ketaminu s morfinem. Studie provedená Sveticic et al. (2003) analyzovali 12 různých kombinací ketaminu a morfinu u PCA a jejich korelaci se snížením skóre bolesti a výskytem nežádoucích účinků po operaci páteře a kyčle. Studie doporučila jako nejlepší poměr kombinaci morfinu s ketaminem v poměru 1:1 [18].

Navzdory potenciální účinnosti s publikovanými důkazy PCA ketamin-morfinu při léčbě pooperační bolesti není jeho použití ve většině malajských nemocnic, včetně Hospital Sultanah Aminah Johor Bahru, dobře zavedeno. Použití PCA ketaminu však bylo praktikováno u pacientů po selektivní pooperační operaci břicha na naší jednotce intenzivní péče (JIP), a to vzhledem ke skutečnosti, že ketamin je lepší než opioidy ve snížení rizika pooperačního ileu a nevolnosti a zvracení, které již mohou být zhoršen základními nemocemi pacienta. Režim PCA ketaminu používaný na naší JIP je 1 mg/ml bolus s 5 minutovou blokovací periodou a základní infuzí 1 mg/h, což je podle našich zkušeností u většiny pacientů dobře tolerováno. Proto doufejme, že výsledky získané z této studie nám pomohou lépe porozumět PCA ketamin-morfinu a jeho účinnosti v naší místní populaci, v naději, že v budoucnu budeme moci našim pacientům poskytnout lepší péči a zvládání pooperační bolesti.

METODY

Tato prospektivní dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie byla provedena v nemocnici Sultanah Aminah Johor Bahru od února do října 2018 po získání etického schválení od místní a institucionální etické komise (NMRR-17-1863-37291 & JEP-2018-092). Bylo vybráno 60 volitelných pacientů Americké společnosti anesteziologů (ASA) I nebo II plánovaných na kolorektální chirurgii dolní střední laparotomie ve věku 18-70 let a byl získán informovaný souhlas. Všichni pacienti, kteří souhlasili, byli předoperačně poučeni o použití přístroje PCA a potenciálních vedlejších účincích ketaminu a morfinu. Byli náhodně rozděleni do skupiny A nebo skupiny B počítačově generovanou randomizací den před plánovanou operací.

Skupina A dostávala PCA ketamin (Ketamin HCl, Pfizer Inc., USA) 0,5 mg plus morfin 0,5 mg ml-1 (poměr 1:1), zatímco skupina B dostávala PCA morfin (Pfizer Inc., USA) 1 mg ml-1 jako pooperační analgezie. Nebyla provedena žádná základní infuze a doba blokování byla nastavena na 5 minut. Studované léky byly připraveny jeden den před operací lékárníkem, který se nepodílel na intraoperačním a pooperačním managementu pacientů. Léky byly označeny jako studijní léky číslem studie. Pacienti, sestry, které se o pacienty staraly, anesteziolog, který prováděl anestezii, a vyšetřovatelé, kteří shromažďovali data, byli zaslepeni, pokud jde o rozdělení pacientů do skupin.

Všichni pacienti měli standardní monitorování krevního tlaku, elektrokardiogramu (EKG), saturace kyslíkem a end-tidal oxidu uhličitého (CO2). Byly předem okysličovány 100% kyslíkem po dobu 2-3 minut. Navození celkové anestezie bylo standardizováno na intravenózní (IV) fentanyl (Cephalon Inc., USA) 2 mcg kg-1, IV propofol (Diprivan, Pfizer Inc., USA) 2 mg kg-1 a IV rokuronium (USA) 0,6 mg kg-1 a intubaci vhodnou velikostí endotracheální kanyly. Anestézie byla udržována desfluranem (Suprane, Novartis AG, Švýcarsko) ve směsi 50 % kyslíku a 50 % vzduchu a titrována k dosažení minimální alveolární koncentrace (MAC) 1,0. Všichni pacienti dostali IV dexamethason (US) 8 mg po indukci a IV morfin 0,1 mg kg-1 jako intraoperační analgezii. Byly podávány bolusy IV fentanylu 25 mcg, pokud byla požadována další analgezie a byly zaznamenány. IV ondansetron (US) 4 mg byl podán na začátku kožního uzávěru. Místo kožní incize bylo infiltrováno 0,25% bupivakainem (US) 10-20 ml během uzavírání kůže. Standardní dávka IV neostigminu a IV atropinu byla použita ke zvrácení reziduální neuromuskulární blokády na konci operace.

Na místě zotavení bylo skóre bolesti hodnoceno pomocí numerické hodnotící škály (NRS), pomocí které pacienti hodnotili intenzitu bolesti mezi číslem 0 až 10, přičemž 0 byla vůbec žádná bolest a 10 byla nejhorší bolest, jakou si lze představit. Pokud bylo skóre bolesti > 4 v klidu, byly podávány IV morfinové bolusy a titrovány podle předem nastaveného morfinového protokolu, dokud skóre bolesti nebylo ≤ 4. Přístroj PCA se studovaným lékem (léky) byl spuštěn, jakmile bylo skóre bolesti ≤ 4 v klidu.

Pacienti byli hodnoceni 30 minut po zahájení PCA, v 6 hodinových intervalech po dobu prvních 24 hodin a následně ve 12 hodinových intervalech po dobu dalších 24 hodin po operaci týmem Acute Pain Service (APS). Byli pouze na PCA jako pooperační analgezii, protože pacienti nebyli prvních 48 hodin po operaci udržováni ústy na nule. U všech pacientů bylo hodnoceno skóre bolesti, skóre sedace, dechová frekvence a další vedlejší účinky morfinu a ketaminu včetně nauzey a zvracení, svědění, závratí a halucinací. Pokud bylo skóre bolesti > 4 v klidu během hodnocení, byly podány 2 ml PCA léku jako bolusy a titrovány každých 10 minut, aby bylo dosaženo skóre bolesti ≤ 4.

Rovněž byla zaznamenána kumulativní spotřeba morfia. Sedace byla hodnocena pomocí Pasero Opioid-Induced Sedation Scale (POSS) (S – spánek, snadné probouzení, 1 – bdělý a bdělý, 2 – mírně ospalý, snadno se vzrušující, 3 – často ospalý, vzrušený, unášení spánkem během rozhovoru , 4 - ospalý, minimální nebo žádná reakce na verbální nebo fyzickou stimulaci). Léčba nevolnosti, zvracení a svědění byla prováděna tak, jak bylo považováno za vhodné, a zaznamenáno. 48 hodin po operaci bylo celkové skóre spokojenosti pacienta hodnoceno pomocí Likertovy škály 1 až 5 (1 – velmi nespokojen, 2 – nespokojen, 3 – neutrální, 4 – spokojen a 5 – velmi spokojen). Pokud se u pacientů objeví halucinace nebo delirium, byla dávka bolusu PCA snížena o 0,2 ml a symptomy byly po 1 hodině přehodnoceny. Pokud symptomy přetrvávají, byla dávka PCA bolusu dále snižována o 0,2 ml každou hodinu, dokud symptomy nezmizely a PCA následně pokračovala se sníženou dávkou.

Pacienti s komplikovanými operacemi, při kterých se stali hemodynamicky nestabilními a vyžadovali pooperační přijetí na JIP, u kterých se rozvinula anafylaxe po zahájení léčby studovanými léky, po snížení dávky bolusu PCA se vyvinulo přetrvávající delirium nebo halucinace a bolest byla neovlivnitelná sníženou dávkou nebo ti, kteří odmítli léčbu pokračovat ve studii z jakýchkoli důvodů byli ze studie vyřazeni a týmem služby pro akutní bolest (APS) jim byly podle potřeby poskytnuty jiné prostředky analgezie.

Velikost vzorku byla vypočtena pomocí programu Power and Sample Size Calculations. Hodnota α je nastavena na 0,05 a síla studie na 90 %. Velikost vzorku se vypočítá pomocí t-testu. Výpočet je odvozen z průměrného skóre bolesti a standardní odchylky, jak je uvedeno v Javery et al. [12].

Požadovaný výstup: Velikost vzorku

Nezávislý:

Alfa = 0,05; výkon = 0,9; 5 = 1,5; SD 1,67 Velikost vzorku případu pro t-test = 27 Celkový vzorek: 27 x 2 plus 10% míra opuštění = 60 Vzorek = 30 na studijní skupinu

Všechna data byla analyzována pomocí softwaru SPSS (Statistical Package for The Social Sciences). Chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test byly použity tam, kde to bylo vhodné k výpočtu jakýchkoli významných rozdílů pro kategorické proměnné. Nezávislý t-test nebo Mann-Whitney U test byly použity podle potřeby ke stanovení jakýchkoli významných rozdílů pro spojité proměnné. Výskyt vedlejších účinků mezi těmito dvěma skupinami byl porovnán pomocí chí-kvadrát testu. Za statisticky významnou byla považována p-hodnota menší než 0,05.