PCA-ketamin-morfin vs PCA-morfin som postoperativ analgesi i kolorektal kirurgi.

INTRODUKTION

Patientstyret analgesi (PCA) har været en etableret effektiv og sikker teknik til at give postoperativ analgesi [1-3]. Det er et leveringssystem, hvormed patienter selv administrerer forudbestemte doser af smertestillende medicin for at lindre deres smerter [1]. En gennemgået meta-analyse udført af McNicol et al (2015) gav bevis for, at PCA-opioider giver overlegen analgesi sammenlignet med konventionel intravenøs opioider-analgesi [2]. PCA er blevet forbundet med bedre smertelindring og patienttilfredshed med færre postoperative komplikationer og bivirkninger [1-3].

På trods af mange års fremskridt inden for smertebehandling, har opioider været grundpillen i behandlingen af ​​postoperative smerter, især ved moderate til svære smerter [1-3]. En række opioider er blevet brugt til PCA, nemlig morfin, fentanyl, pethidin og oxycodon. Af alle opioider er morfin det mest undersøgte lægemiddel og forblev det foretrukne lægemiddel til PCA, herunder i malaysiske hospitalers omgivelser [1,4]. Det er dog også forbundet med kendte bivirkninger såsom respirationsdepression, sedation, kvalme og opkastning, kløe, forstoppelse og urinretention [2,4]. Konceptet multimodal analgesi blev derfor introduceret for at reducere opioid-relaterede bivirkninger. Adjuvanser som acetaminophen og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler er almindeligt anvendt i dag i kombination med opioider som opioidbesparende midler [5, 6].

Ketamin, en N-methyl-D-aspartat (NMDA) antagonist, har undergået en nylig genopblussen af ​​interesse blandt akutte behandlere som et supplement til akut smertebehandling [5-7]. Ketamin ved sub-anæstetisk dosis (0,2-0,5 mg/kg) giver intens analgesi [5-9]. De smertestillende virkninger af ketamin skyldes primært dets aktivitet i de thalamiske og limbiske systemer, som er ansvarlige for fortolkning af smertefulde signaler og modulering af smerte [9]. Aktivering af NMDA-receptorer placeret ved de dorsale horn, af excitatoriske neurotransmittere, især glutamat, induceret af perifere nociceptive stimuli resulterer i hyperexcitabilitet af de dorsale rodneuroner, hvilket er patofysiologien for akut smerte. Det er også blevet rapporteret, at μ-receptoraktivering af opioider fører til en vedvarende stigning i glutamatsynaptisk effektivitet på niveauet af NMDA-receptorer [8]. Kombinationen af ​​ketamin, en ikke-kompetitiv antagonist ved NMDA-receptoren, med morfin vil derfor have en synergistisk effekt, og dette kan tillade en reduktion i doser af begge lægemidler og potentielt reducere bivirkningerne relateret til begge [8-18].

Siden udviklingen i 1962 er der udført forskellige undersøgelser for at bevise effektiviteten af ​​ketamin som postoperativ analgesi og som et opioidbesparende middel [7]. En anmeldelse af Laskowski et al. (2010) beskrev IV ketamin forbedrede kvaliteten af ​​smertekontrol, foruden nedsat opioidforbrug med særlige fordele observeret ved smertefulde procedurer, herunder øvre abdominale, thorax- og større ortopædiske operationer [7]. Carstensen et al. (2010) i en kvalitativ gennemgang, der sammenlignede PCA-ketamin-morfin med PCA-morfin alene, beskrev også den overlegne effektivitet af ketamin-morfin til at give smertekontrol med en signifikant højere forekomst af opioid-relaterede bivirkninger, herunder sedation, kvalme, opkastning, kløe, urinveje retention og desaturation i morfingruppen [10]. Sammenlignet med opioider favoriserer ketamins mangel på respiratorisk depressive virkninger dets anvendelse som et opioidtilskud hos patienter med luftvejs- og respiratorisk kompromittering, såsom sygelig fedme og post-thorakotomipatienter [7,10-13].

Den største bekymring og begrænsning med hensyn til brug af ketamin er dets psykomimetiske bivirkninger, især hallucinationer og delirium. De fleste undersøgelser antydede dog, at forekomsten af ​​psykomimetiske bivirkninger er minimal med en subanæstetisk dosis ketamin. Både Subramaniam et al. (2004) og Carstensen et al. (2010) fandt ingen signifikant øget CNS og psykomimetiske bivirkninger hos patienter, der fik ketamin sammenlignet med morfin alene [8,11]. Mens Mathews et al. (2012) rapporterede en forekomst af hallucinationer/levende drømme, der krævede indgreb på 2,9 %, og en forekomst, der ikke krævede indgreb på 3,3 % i et prospektivt kohortestudie af 1026 patienter, der fik PCA-ketamin-morfin postoperativt i en række forskellige kirurgiske omgivelser [ 12]. Den optimale dosis for ketamin i kombination med morfin er også et andet problem, der behandles i de fleste undersøgelser, da forskellige undersøgelser brugte forskellige doser og kombinationer af ketamin med morfin. En undersøgelse udført af Sveticic et al. (2003) analyserede 12 forskellige kombinationer af ketamin og morfin i PCA og deres sammenhæng med reduktion i smertescore og forekomst af bivirkninger efter rygsøjle- og hofteoperationer. Undersøgelsen anbefalede en kombination af morfin med ketamin i forholdet 1:1 som det bedste forhold [18].

På trods af den potentielle effekt med offentliggjorte beviser for PCA-ketamin-morfin i postoperativ smertebehandling, er brugen ikke veletableret på de fleste malaysiske hospitaler, inklusive Hospital Sultanah Aminah Johor Bahru. Brugen af ​​PCA-ketamin er imidlertid blevet praktiseret hos selektive postoperative abdominalkirurgiske patienter på vores intensivafdeling (ICU), på grund af det faktum, at ketamin er overlegent opioider med hensyn til at reducere risikoen for postoperativ ileus og kvalme og opkastning, som allerede kan blive forværret af patientens underliggende sygdomme. PCA-ketamin-regimet, der anvendes på vores intensivafdeling, er 1 mg/ml bolus med en lock-out-periode på 5 minutter og baggrundsinfusion på 1 mg/time, som ifølge vores erfaring tolereres godt hos de fleste patienter. Derfor vil resultaterne fra denne undersøgelse forhåbentlig hjælpe os til bedre at forstå PCA ketamin-morfin og dets effektivitet i vores lokale befolkning, i håbet om, at vi kan give bedre pleje og postoperativ smertebehandling til vores patienter i fremtiden.

METODER

Dette prospektive dobbeltblinde randomiserede, kontrollerede forsøg blev udført på Hospital Sultanah Aminah Johor Bahru fra februar til oktober 2018 efter opnåelse af etisk godkendelse fra den lokale og institutionelle etiske komité (NMRR-17-1863-37291 & JEP-2018-092). Tres elektive American Society of Anaesthesiologists (ASA) I- eller II-patienter, der var planlagt til kolorektaloperation ved nedre midtlinje laparotomi i alderen mellem 18-70 år, blev rekrutteret, og informeret samtykke blev opnået. Alle patienter, der gav samtykke, blev undervist i brugen af ​​en PCA-maskine og de potentielle bivirkninger af ketamin og morfin præoperativt. De blev tilfældigt fordelt i enten gruppe A eller gruppe B ved computergenereret randomisering en dag før planlagt operation.

Gruppe A modtog PCA-ketamin (Ketamine HCl, Pfizer Inc., USA) 0,5 mg plus morfin 0,5 mg ml-1 (forhold 1:1), mens gruppe B modtog PCA-morfin (Pfizer Inc., USA) 1 mg ml-1 som postoperativ analgesi. Der var ingen baseline-infusion, og lock-out-perioden blev sat til 5 minutter. Studielægemidlerne blev tilberedt en dag før operationen af ​​farmaceuten, som ikke var involveret i den intraoperative og postoperative behandling af patienterne. Lægemidlerne blev mærket som undersøgelseslægemidler med undersøgelsesnummeret. Patienterne, sygeplejersker, der tog sig af patienterne, anæstesilægen, der udførte anæstesien, og efterforskerne, der indsamlede dataene, var blinde for patienternes gruppetildeling.

Alle patienter havde standardmonitorering af blodtryk, elektrokardiogram (EKG), iltmætning og kuldioxid end-tidal (CO2). De blev præ-iltet med 100% oxygen i 2-3 minutter. Induktionen af ​​generel anæstesi blev standardiseret til intravenøs (IV) fentanyl (Cephalon Inc., USA) 2 mcg kg-1, IV propofol (Diprivan, Pfizer Inc., USA) 2 mg kg-1 og IV rocuronium (US) 0,6 mg kg-1 og intubation med den passende størrelse af endotrachealrøret. Anæstesi blev opretholdt med desfluran (Suprane, Novartis AG, Schweiz) i en blanding af 50 % oxygen og 50 % luft og titreret for at opnå en minimum alveolær koncentration (MAC) på 1,0. Alle patienter fik IV dexamethason (US) 8 mg efter induktion og IV morfin 0,1 mg kg-1 som intraoperativ analgesi. Bolus af IV fentanyl 25 mcg blev givet, hvis ekstra analgesi var påkrævet og registreret. IV ondansetron (US) 4 mg blev givet ved påbegyndelse af hudlukning. Hudindsnitsstedet blev infiltreret med 0,25% Bupivacaine (US) 10-20 ml under hudlukning. Standarddosis af IV neostigmin og IV atropin blev brugt til at vende resterende neuromuskulær blokade ved slutningen af ​​operationen.

Ved genopretningsbugten blev smertescore vurderet ved hjælp af Numerical Rating Scale (NRS), hvor patienterne scorede deres smerteintensitet mellem nummer 0 til 10, hvor 0 er ingen smerte overhovedet, og 10 er den værst tænkelige smerte. Hvis smertescoren var > 4 i hvile, blev IV morfinbolus givet og titreret i henhold til den forudindstillede morfinprotokol, indtil smertescore var ≤ 4. PCA-maskine med undersøgelseslægemidlerne blev påbegyndt, når smertescoren var ≤ 4 i hvile.

Patienterne blev vurderet 30 minutter efter påbegyndelsen af ​​PCA, med 6 timers intervaller i de første 24 timer og efterfølgende med 12 timers intervaller i de næste 24 timer postoperativt af Acute Pain Service (APS) teamet. De var udelukkende på PCA som postoperativ analgesi, da patienterne blev holdt nul gennem munden i de første 48 timer postoperativt. Alle patienter blev vurderet for smertescore, sedationsscore, respirationsfrekvens og andre bivirkninger af morfin og ketamin inklusive kvalme og opkastning, kløe, svimmelhed og hallucinationer. Hvis smertescore var > 4 i hvile under vurderingen, blev 2 ml PCA-lægemiddel givet som bolus og titreret hvert 10. minut for at opnå en smertescore ≤ 4.

Kumulativt morfinforbrug blev også registreret. Sedation blev vurderet ved hjælp af Pasero Opioid-Induced Sedation Scale (POSS) (S - søvn, let at vække, 1 - vågen og opmærksom, 2 - let døsig, let at vække, 3 - hyppigt døsig, ophidset, falder i søvn under samtalen , 4 - søvnig, minimal eller ingen reaktion på verbal eller fysisk stimulation). Behandling for kvalme, opkastning og pruritus blev givet som anset for passende og registreret. 48 timer efter operationen blev patientens samlede tilfredshedsscore vurderet ved hjælp af en Likert-skala fra 1 til 5 (1 - meget utilfreds, 2 - utilfreds, 3 - neutral, 4 - tilfreds og 5 - meget tilfreds). Hvis patienter oplever hallucinationer eller delirium, blev PCA-bolusdosis reduceret med 0,2 ml, og symptomerne blev revurderet efter 1 time. Hvis symptomerne fortsætter, blev PCA-bolusdosis reduceret yderligere med 0,2 ml hver time, indtil symptomerne forsvinder og PCA efterfølgende fortsatte med den reducerede dosis.

Patienter med komplicerede operationer, hvor de blev hæmodynamisk ustabile og krævede postoperativ ICU-indlæggelse, udviklede anafylaksi efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin, udviklede vedvarende delirium eller hallucinationer efter reduktion af PCA-bolusdosis, og smerter var ukontrollerbare med den reducerede dosis eller dem, der nægtede at fortsætte med undersøgelsen af ​​en hvilken som helst grund blev trukket tilbage fra undersøgelsen og givet andre analgesiske midler efter behov af teamet for akut smertetjeneste (APS).

Prøvestørrelsen blev beregnet ved hjælp af programmet Power and Sample Size Calculations. α-værdien er sat til 0,05 og studiekraften til 90%. Prøvestørrelsen beregnes ved hjælp af en t-test. Beregningen er udledt af den gennemsnitlige smertescore og standardafvigelse som citeret i Javery et al. [12].

Ønsket output: Prøvestørrelse

Uafhængig:

alfa = 0,05; effekt = 0,9; 5 = 1,5; SD 1,67 Casestikprøvestørrelsen for t-testen = 27 Samlet stikprøve: 27 x 2 plus 10 % frafaldsrate = 60 Prøve = 30 pr. undersøgelsesgruppe

Alle data blev analyseret ved hjælp af SPSS (Statistical Package for The Social Sciences) software. Chi-kvadrat-testen eller Fisher-eksakte test blev brugt, når det var relevant, til at beregne eventuelle signifikante forskelle for kategoriske variable. En uafhængig t-test eller Mann-Whitney U-test blev anvendt som passende til at bestemme eventuelle signifikante forskelle for kontinuerte variable. Forekomsten af ​​bivirkninger mellem de to grupper blev sammenlignet ved hjælp af Chi-square-testen. En p-værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.