PCA Cetamina-Morfina VS PCA Morfina como Analgesia Pós-Operatória em Cirurgia Colorretal.

INTRODUÇÃO

A analgesia controlada pelo paciente (PCA) tem sido uma técnica eficiente e segura estabelecida para fornecer analgesia pós-operatória [1-3]. É um sistema de administração com o qual os pacientes autoadministram doses predeterminadas de medicação analgésica para aliviar a dor [1]. Uma meta-análise revisada conduzida por McNicol et al (2015) forneceu evidências de que os opioides PCA fornecem analgesia superior em comparação à analgesia com opioides intravenosos convencionais [2]. A PCA tem sido associada a melhor alívio da dor e satisfação do paciente com menos complicações pós-operatórias e efeitos colaterais [1-3].

Apesar de anos de avanços no tratamento da dor, os opioides têm sido a base para o tratamento da dor pós-operatória, particularmente na dor moderada a intensa [1-3]. Uma variedade de opioides tem sido usada para PCA, nomeadamente morfina, fentanil, petidina e oxicodona. De todos os opioides, a morfina é o medicamento mais estudado e continua sendo o medicamento de escolha para PCA, inclusive nos hospitais da Malásia [1,4]. No entanto, também está associado a efeitos colaterais conhecidos, como depressão respiratória, sedação, náuseas e vômitos, prurido, constipação e retenção urinária [2,4]. O conceito de analgesia multimodal foi, portanto, introduzido para reduzir os efeitos colaterais relacionados aos opioides. Adjuvantes como paracetamol e antiinflamatórios não esteróides são comumente usados ​​​​hoje em dia em combinação com opioides como agentes poupadores de opioides [5, 6].

A cetamina, um antagonista do N-metil-D-aspartato (NMDA), sofreu um recente ressurgimento do interesse entre os prestadores de cuidados agudos como um complemento no tratamento da dor aguda [5-7]. A cetamina em dose subanestésica (0,2-0,5 mg/kg) produz analgesia intensa [5-9]. Os efeitos analgésicos da cetamina são principalmente devidos à sua atividade nos sistemas talâmico e límbico, responsáveis ​​pela interpretação dos sinais dolorosos e pela modulação da dor [9]. A ativação de receptores NMDA localizados nos cornos dorsais, por neurotransmissores excitatórios particularmente glutamato, induzidos por estímulos nociceptivos periféricos resulta em hiperexcitabilidade dos neurônios da raiz dorsal, que é a fisiopatologia da dor aguda. Também foi relatado que a ativação do receptor μ pelos opióides leva a um aumento sustentado na eficácia sináptica do glutamato ao nível dos receptores NMDA [8]. A combinação de cetamina, um antagonista não competitivo do receptor NMDA, com morfina terá, portanto, um efeito sinérgico e isso pode permitir uma redução nas doses de ambos os medicamentos e potencialmente reduzir os efeitos colaterais relacionados a ambos [8-18].

Desde o seu desenvolvimento em 1962, vários estudos foram realizados para comprovar a eficácia da cetamina como analgesia pós-operatória e como agente poupador de opioides [7]. Uma revisão de Laskowski et al. (2010) descreveram que a cetamina intravenosa melhorou a qualidade do controle da dor, além da diminuição do consumo de opioides, com benefícios específicos observados em procedimentos dolorosos, incluindo cirurgias abdominais superiores, torácicas e ortopédicas de grande porte [7]. Carstensen et al. (2010), numa revisão qualitativa comparando PCA cetamina-morfina com PCA morfina isoladamente, também descreveu a eficácia superior da cetamina-morfina no controlo da dor, com uma incidência significativamente mais elevada de efeitos secundários relacionados com opióides, incluindo sedação, náuseas, vómitos, prurido, problemas urinários. retenção e dessaturação no grupo da morfina [10]. Em comparação com os opioides, a falta de efeitos depressores respiratórios da cetamina também favorece seu uso como adjuvante dos opioides em pacientes com comprometimento respiratório e das vias aéreas, como obesidade mórbida e pacientes pós-toracotomia [7,10-13].

A principal preocupação e limitação do uso da cetamina são os seus efeitos colaterais psicomiméticos, principalmente alucinações e delírio. No entanto, a maioria dos estudos sugeriu que a incidência de efeitos colaterais psicomiméticos é mínima com uma dose subanestésica de cetamina. Tanto Subramaniam et al. (2004) e Carstensen et al. (2010) não encontraram aumento significativo no SNC e efeitos colaterais psicomiméticos em pacientes que receberam cetamina em comparação com morfina isoladamente [8,11]. Enquanto Mathews et al. (2012) relataram uma incidência de alucinações/sonhos vívidos que requerem intervenção de 2,9% e uma incidência que não requer intervenção de 3,3% em um estudo de coorte prospectivo de 1.026 pacientes recebendo PCA cetamina-morfina no pós-operatório em uma variedade de ambientes cirúrgicos [ 12]. A dose ideal de cetamina em combinação com morfina é também outra questão abordada na maioria dos estudos, uma vez que vários estudos utilizaram diferentes doses e combinações de cetamina com morfina. Um estudo conduzido por Sveticic et al. (2003) analisaram 12 combinações diferentes de cetamina e morfina na PCA e sua correlação com a redução no escore de dor e na incidência de efeitos colaterais após cirurgia de coluna e quadril. O estudo recomendou uma combinação de morfina com cetamina na proporção de 1:1 como a melhor proporção [18].

Apesar da eficácia potencial com evidências publicadas de PCA cetamina-morfina no tratamento da dor pós-operatória, seu uso não está bem estabelecido na maioria dos hospitais da Malásia, incluindo o Hospital Sultanah Aminah Johor Bahru. O uso de cetamina PCA, entretanto, tem sido praticado em pacientes seletivos de cirurgia abdominal pós-operatória em nosso ambiente de Unidade de Terapia Intensiva (UTI), devido ao fato de que a cetamina é superior aos opióides na redução do risco de íleo pós-operatório e náuseas e vômitos que já podem ser exacerbada pelas doenças subjacentes do paciente. O regime de cetamina PCA utilizado em nossa UTI é bolus de 1 mg/ml com período de lock-out de 5 minutos e infusão de fundo de 1 mg/hora, o que é, de acordo com nossa experiência, bem tolerado na maioria dos pacientes. Portanto, esperançosamente, os resultados obtidos neste estudo nos ajudarão a compreender melhor sobre o PCA cetamina-morfina e sua eficácia em nossa população local, na esperança de que possamos fornecer melhores cuidados e manejo da dor pós-operatória para nossos pacientes no futuro.

MÉTODOS

Este estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado e controlado foi conduzido no Hospital Sultanah Aminah Johor Bahru de fevereiro a outubro de 2018, após obter aprovação ética do comitê de ética local e institucional (NMRR-17-1863-37291 e JEP-2018-092). Sessenta pacientes eletivos da Sociedade Americana de Anestesiologistas (ASA) I ou II agendados para cirurgia colorretal de laparotomia na linha média inferior com idades entre 18 e 70 anos foram recrutados e o consentimento informado foi obtido. Todos os pacientes que consentiram foram ensinados sobre o uso de uma máquina de PCA e os potenciais efeitos colaterais da cetamina e da morfina no pré-operatório. Eles foram alocados aleatoriamente no Grupo A ou no Grupo B por meio de randomização gerada por computador, um dia antes da cirurgia planejada.

O Grupo A recebeu cetamina PCA (Ketamine HCl, Pfizer Inc., EUA) 0,5 mg mais morfina 0,5 mg ml-1 (proporção 1:1) enquanto o Grupo B recebeu morfina PCA (Pfizer Inc., EUA) 1 mg ml-1 no pós-operatório analgesia. Não houve infusão basal e o período de bloqueio foi definido para 5 minutos. Os medicamentos do estudo foram preparados um dia antes da cirurgia pelo farmacêutico que não estava envolvido no manejo intraoperatório e pós-operatório dos pacientes. Os medicamentos foram rotulados como medicamentos do estudo com o número do estudo. Os pacientes, as enfermeiras que cuidavam dos pacientes, o anestesista que realizou a anestesia e os investigadores que coletaram os dados desconheciam a alocação dos grupos de pacientes.

Todos os pacientes tiveram monitoramento padrão de pressão arterial, eletrocardiograma (ECG), saturação de oxigênio e dióxido de carbono expirado (CO2). Eles foram pré-oxigenados com oxigênio a 100% por 2-3 minutos. A indução da anestesia geral foi padronizada para fentanil intravenoso (IV) (Cephalon Inc., EUA) 2 mcg kg-1, propofol IV (Diprivan, Pfizer Inc., EUA) 2 mg kg-1 e rocurônio IV (EUA) 0,6 mg. kg-1 e intubação com tubo endotraqueal de tamanho adequado. A anestesia foi mantida com desflurano (Suprane, Novartis AG, Suíça) em uma mistura de 50% de oxigênio e 50% de ar, e titulada para atingir uma concentração alveolar mínima (CAM) de 1,0. Todos os pacientes receberam dexametasona (US) IV 8 mg após a indução e morfina IV 0,1 mg kg-1 como analgesia intraoperatória. Bolus de fentanil IV 25 mcg foram administrados se fosse necessária analgesia extra e registrados. Ondansetrona (EUA) IV 4 mg foi administrada no início do fechamento da pele. O local da incisão na pele foi infiltrado com bupivacaína a 0,25% (US) 10-20 ml durante o fechamento da pele. A dose padrão de neostigmina IV e atropina IV foi usada para reverter o bloqueio neuromuscular residual ao final da cirurgia.

Na baía de recuperação, o escore de dor foi avaliado por meio da Escala Numérica de Avaliação (NRS), pela qual os pacientes pontuaram a intensidade da dor entre 0 e 10, sendo 0 nenhuma dor e 10 a pior dor imaginável. Se o escore de dor fosse > 4 em repouso, bolus de morfina IV eram administrados e titulados de acordo com o protocolo de morfina predefinido até que o escore de dor fosse ≤ 4. A máquina PCA com o(s) medicamento(s) do estudo foi iniciada assim que o escore de dor fosse ≤ 4 em repouso.

Os pacientes foram avaliados 30 minutos após o início da PCA, em intervalos de 6 horas nas primeiras 24 horas e posteriormente em intervalos de 12 horas nas próximas 24 horas de pós-operatório pela equipe do Acute Pain Service (APS). Eles receberam apenas PCA como analgesia pós-operatória, pois os pacientes foram mantidos sem administração oral durante as primeiras 48 horas de pós-operatório. Todos os pacientes foram avaliados quanto ao escore de dor, escore de sedação, frequência respiratória e outros efeitos colaterais da morfina e cetamina, incluindo náuseas e vômitos, prurido, tontura e alucinações. Se o escore de dor fosse > 4 em repouso durante a avaliação, 2 ml do medicamento PCA eram administrados em bolus e titulados a cada 10 minutos para atingir um escore de dor ≤ 4.

O consumo cumulativo de morfina também foi registrado. A sedação foi avaliada usando a Escala de Sedação Induzida por Opióides Pasero (POSS) (S - sono, fácil de despertar, 1 - acordado e alerta, 2 - ligeiramente sonolento, fácil de despertar, 3 - frequentemente sonolento, despertável, adormece durante a conversa , 4 - sonolento, resposta mínima ou nenhuma resposta à estimulação verbal ou física). O tratamento para náuseas, vômitos e prurido foi administrado conforme considerado apropriado e registrado. Às 48 horas pós-operatórias, o escore de satisfação geral do paciente foi avaliado por meio de uma escala Likert de 1 a 5 (1 - muito insatisfeito, 2 - insatisfeito, 3 - neutro, 4 - satisfeito e 5 - muito satisfeito). Se os pacientes apresentassem alucinações ou delírio, a dose em bolus de PCA era reduzida em 0,2 ml e os sintomas eram reavaliados após 1 hora. Se os sintomas persistirem, a dose em bolus de PCA foi reduzida ainda mais em 0,2 ml a cada hora até que os sintomas desaparecessem e o PCA continuou subsequentemente com a dose reduzida.

Pacientes com cirurgias complicadas nas quais se tornaram hemodinamicamente instáveis ​​e necessitaram de internação pós-operatória na UTI, desenvolveram anafilaxia após o início dos medicamentos do estudo, desenvolveram delírio ou alucinação persistente após a redução da dose em bolus de PCA e a dor foi incontrolável com a dose reduzida ou aqueles que se recusaram a continuar com o estudo por qualquer motivo foram retirados do estudo e receberam outros meios de analgesia conforme apropriado pela equipe do serviço de dor aguda (APS).

O tamanho da amostra foi calculado utilizando o programa Power and Sample Size Calculations. O valor de α é fixado em 0,05 e o poder de estudo em 90%. O tamanho da amostra é calculado usando um teste t. O cálculo é derivado do escore médio de dor e do desvio padrão citado em Javery et al. [12].

Resultado solicitado: tamanho da amostra

Independente:

Alfa = 0,05; potência = 0,9; δ = 1,5; DP 1,67 O tamanho da amostra de caso para o teste t = 27 Amostra total: 27 x 2 mais 10% de taxa de abandono = 60 Amostra = 30 por grupo de estudo

Todos os dados foram analisados ​​através do software SPSS (Statistical Package for The Social Sciences). O teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher foi utilizado quando apropriado para calcular quaisquer diferenças significativas para variáveis ​​categóricas. Um teste t independente ou teste U de Mann-Whitney foi utilizado conforme apropriado para determinar quaisquer diferenças significativas para variáveis ​​contínuas. A incidência de efeitos colaterais entre os dois grupos foi comparada pelo teste do qui-quadrado. Um valor de p inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.