PCA-Ketamin-Morphin vs. PCA-Morphin als postoperative Analgesie in der kolorektalen Chirurgie.

EINFÜHRUNG

Die patientenkontrollierte Analgesie (PCA) ist eine etablierte effiziente und sichere Technik zur Bereitstellung einer postoperativen Analgesie [1-3]. Dabei handelt es sich um ein Verabreichungssystem, mit dem sich Patienten selbst vorgegebene Dosen schmerzstillender Medikamente verabreichen, um ihre Schmerzen zu lindern [1]. Eine überprüfte Metaanalyse von McNicol et al. (2015) lieferte Hinweise darauf, dass PCA-Opioide im Vergleich zur konventionellen intravenösen Opioidanalgesie eine überlegene Analgesie bieten [2]. PCA wurde mit einer besseren Schmerzlinderung und Patientenzufriedenheit bei weniger postoperativen Komplikationen und Nebenwirkungen in Verbindung gebracht [1-3].

Trotz jahrelanger Fortschritte in der Schmerztherapie sind Opioide die Hauptstütze bei der Behandlung postoperativer Schmerzen, insbesondere bei mittelschweren bis starken Schmerzen [1-3]. Bei PCA wurden verschiedene Opioide eingesetzt, nämlich Morphin, Fentanyl, Pethidin und Oxycodon. Von allen Opioiden ist Morphin das am meisten untersuchte Medikament und blieb auch in malaysischen Krankenhäusern das Mittel der Wahl bei PCA [1,4]. Es geht jedoch auch mit bekannten Nebenwirkungen wie Atemdepression, Sedierung, Übelkeit und Erbrechen, Pruritus, Verstopfung und Harnverhalt einher [2,4]. Daher wurde das Konzept der multimodalen Analgesie eingeführt, um opioidbedingte Nebenwirkungen zu reduzieren. Adjuvantien wie Paracetamol und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente werden heutzutage häufig in Kombination mit Opioiden als opioidsparende Mittel eingesetzt [5, 6].

Ketamin, ein N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Antagonist, erfährt in jüngster Zeit bei Akutmedizinern ein erneutes Interesse als Hilfsmittel bei der Behandlung akuter Schmerzen [5-7]. Ketamin führt in einer subanästhetischen Dosis (0,2–0,5 mg/kg) zu einer intensiven Analgesie [5–9]. Die analgetische Wirkung von Ketamin beruht hauptsächlich auf seiner Aktivität im Thalamus- und Limbiksystem, die für die Interpretation schmerzhafter Signale und die Schmerzmodulation verantwortlich sind [9]. Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren an den Hinterhörnern durch erregende Neurotransmitter, insbesondere Glutamat, induziert durch periphere nozizeptive Reize, führt zu einer Übererregbarkeit der Hinterwurzelneuronen, was die Pathophysiologie akuter Schmerzen darstellt. Es wurde auch berichtet, dass die Aktivierung des μ-Rezeptors durch Opioide zu einer anhaltenden Steigerung der synaptischen Wirksamkeit von Glutamat auf der Ebene der NMDA-Rezeptoren führt [8]. Die Kombination von Ketamin, einem nicht-kompetitiven Antagonisten am NMDA-Rezeptor, mit Morphin wird daher einen synergistischen Effekt haben und dies kann eine Reduzierung der Dosen beider Arzneimittel ermöglichen und möglicherweise die mit beiden verbundenen Nebenwirkungen verringern [8–18].

Seit seiner Entwicklung im Jahr 1962 wurden verschiedene Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von Ketamin als postoperative Analgesie und als opioidsparendes Mittel zu belegen [7]. Eine Übersicht von Laskowski et al. (2010) beschrieben, dass intravenöses Ketamin die Qualität der Schmerzkontrolle verbesserte und zusätzlich zu einem verringerten Opioidkonsum führte, wobei besondere Vorteile bei schmerzhaften Eingriffen, einschließlich Oberbauch-, Brust- und größeren orthopädischen Eingriffen, beobachtet wurden [7]. Carstensen et al. (2010) beschrieben in einer qualitativen Übersichtsarbeit, in der PCA-Ketamin-Morphin mit PCA-Morphin allein verglichen wurde, auch die überlegene Wirksamkeit von Ketamin-Morphin bei der Schmerzkontrolle mit einer deutlich höheren Inzidenz opioidbedingter Nebenwirkungen, einschließlich Sedierung, Übelkeit, Erbrechen, Juckreiz und Harnausschlag Retention und Entsättigung in der Morphingruppe [10]. Im Vergleich zu Opioiden begünstigt die fehlende atemdepressive Wirkung von Ketamin auch seine Verwendung als Opioid-Zusatz bei Patienten mit Atemwegs- und Atemwegsbeeinträchtigungen, wie z. B. krankhafter Fettleibigkeit und Patienten nach Thorakotomie [7,10–13].

Die größte Sorge und Einschränkung im Hinblick auf den Ketaminkonsum sind seine psychomimetischen Nebenwirkungen, insbesondere Halluzinationen und Delirium. Die meisten Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Häufigkeit psychomimetischer Nebenwirkungen bei einer subanästhetischen Ketamindosis minimal ist. Sowohl Subramaniam et al. (2004) und Carstensen et al. (2010) fanden keinen signifikanten Anstieg der ZNS- und psychomimetischen Nebenwirkungen bei Patienten, die Ketamin im Vergleich zu Morphin allein erhielten [8,11]. Während Mathews et al. (2012) berichteten in einer prospektiven Kohortenstudie mit 1026 Patienten, die postoperativ PCA-Ketamin-Morphin in verschiedenen chirurgischen Situationen erhielten, über eine Inzidenz von Halluzinationen/lebendigen Träumen, die eine Intervention erforderten, von 2,9 % und eine Inzidenz, die keine Intervention erforderte, von 3,3 % [ 12]. Die optimale Dosis für Ketamin in Kombination mit Morphin ist ebenfalls ein Thema, das in den meisten Studien behandelt wird, da in verschiedenen Studien unterschiedliche Dosen und Kombinationen von Ketamin mit Morphin verwendet wurden. Eine Studie von Sveticic et al. (2003) analysierten 12 verschiedene Kombinationen von Ketamin und Morphin bei PCA und ihre Korrelation mit der Verringerung des Schmerzscores und der Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Wirbelsäulen- und Hüftoperationen. Als bestes Verhältnis empfahl die Studie eine Kombination von Morphin mit Ketamin im Verhältnis 1:1 [18].

Trotz der potenziellen Wirksamkeit veröffentlichter Beweise für PCA-Ketamin-Morphin bei der postoperativen Schmerzbehandlung ist seine Verwendung in den meisten malaysischen Krankenhäusern, einschließlich des Krankenhauses Sultanah Aminah Johor Bahru, nicht gut etabliert. Der Einsatz von PCA-Ketamin wurde jedoch bei selektiven Patienten mit postoperativen Bauchoperationen auf unserer Intensivstation (ICU) praktiziert, da Ketamin den Opioiden bei der Verringerung des Risikos eines postoperativen Ileus sowie von Übelkeit und Erbrechen, die bereits auftreten können, überlegen ist durch die Grunderkrankungen des Patienten verschlimmert werden. Das auf unserer Intensivstation verwendete PCA-Ketamin-Regime besteht aus einem Bolus von 1 mg/ml mit einer Sperrzeit von 5 Minuten und einer Hintergrundinfusion von 1 mg/Stunde, was unserer Erfahrung nach von den meisten Patienten gut vertragen wird. Daher hoffen wir, dass die Ergebnisse dieser Studie uns helfen werden, PCA-Ketamin-Morphin und seine Wirksamkeit in unserer lokalen Bevölkerung besser zu verstehen, in der Hoffnung, dass wir unseren Patienten in Zukunft eine bessere Pflege und postoperative Schmerzbehandlung bieten können.

METHODEN

Diese prospektive doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie wurde von Februar bis Oktober 2018 im Krankenhaus Sultanah Aminah Johor Bahru durchgeführt, nachdem die Ethikgenehmigung der lokalen und institutionellen Ethikkommission (NMRR-17-1863-37291 und JEP-2018-092) eingeholt worden war. Sechzig elektive Patienten der American Society of Anaesthesiologists (ASA) I oder II im Alter zwischen 18 und 70 Jahren, bei denen eine kolorektale Laparotomie in der unteren Mittellinie vorgesehen war, wurden rekrutiert und eine Einverständniserklärung eingeholt. Alle Patienten, die zustimmten, wurden präoperativ in die Verwendung eines PCA-Geräts und die möglichen Nebenwirkungen von Ketamin und Morphin eingewiesen. Sie wurden durch computergenerierte Randomisierung einen Tag vor der geplanten Operation zufällig entweder der Gruppe A oder der Gruppe B zugeteilt.

Gruppe A erhielt 0,5 mg PCA-Ketamin (Ketamine HCl, Pfizer Inc., USA) plus 0,5 mg ml-1 Morphin (Verhältnis 1:1), während Gruppe B postoperativ 1 mg ml-1 PCA-Morphin (Pfizer Inc., USA) erhielt Analgesie. Es gab keine Basisinfusion und die Sperrzeit wurde auf 5 Minuten festgelegt. Die Studienmedikamente wurden einen Tag vor der Operation vom Apotheker zubereitet, der nicht an der intraoperativen und postoperativen Betreuung der Patienten beteiligt war. Die Medikamente wurden mit der Studiennummer als Studienmedikamente gekennzeichnet. Die Patienten, das Pflegepersonal, das die Patienten betreute, der Anästhesist, der die Anästhesie durchführte, und die Prüfer, die die Daten sammelten, waren hinsichtlich der Patientengruppenzuordnung blind.

Bei allen Patienten wurden der Blutdruck, das Elektrokardiogramm (EKG), die Sauerstoffsättigung und das endexspiratorische Kohlendioxid (CO2) standardmäßig überwacht. Sie wurden 2–3 Minuten lang mit 100 % Sauerstoff voroxygeniert. Die Einleitung einer Vollnarkose wurde auf intravenöse (IV) Fentanyl (Cephalon Inc., USA) 2 µg kg-1, IV Propofol (Diprivan, Pfizer Inc., USA) 2 mg kg-1 und IV Rocuronium (US) 0,6 mg standardisiert kg-1 und Intubation mit der geeigneten Größe des Endotrachealtubus. Die Anästhesie wurde mit Desfluran (Suprane, Novartis AG, Schweiz) in einer Mischung aus 50 % Sauerstoff und 50 % Luft aufrechterhalten und titriert, um eine minimale Alveolarkonzentration (MAC) von 1,0 zu erreichen. Alle Patienten erhielten nach der Einleitung intravenös 8 mg Dexamethason (US) und intraoperativ 0,1 mg/kg Morphin als intraoperative Analgesie. Wenn eine zusätzliche Analgesie erforderlich war, wurden Boli mit 25 µg Fentanyl intravenös verabreicht und dokumentiert. Zu Beginn des Hautverschlusses wurden 4 mg Ondansetron (US) intravenös verabreicht. Die Hautschnittstelle wurde während des Hautverschlusses mit 10–20 ml 0,25 % Bupivacain (US) infiltriert. Die Standarddosis von intravenösem Neostigmin und intravenösem Atropin wurde verwendet, um die verbleibende neuromuskuläre Blockade am Ende der Operation aufzuheben.

In der Aufwachstation wurde der Schmerzscore mithilfe der Numerical Rating Scale (NRS) bewertet, anhand derer die Patienten ihre Schmerzintensität zwischen 0 und 10 bewerteten, wobei 0 überhaupt kein Schmerz und 10 der schlimmste vorstellbare Schmerz bedeutete. Wenn der Schmerzscore in Ruhe > 4 war, wurden intravenöse Morphinbolusse verabreicht und gemäß dem voreingestellten Morphinprotokoll titriert, bis der Schmerzscore ≤ 4 betrug. Das PCA-Gerät mit dem/den Studienmedikament(en) wurde gestartet, sobald der Schmerzscore ≤ war 4 in Ruhe.

Die Patienten wurden 30 Minuten nach Beginn der PCA in den ersten 24 Stunden in 6-Stunden-Intervallen und anschließend in den nächsten 24 Stunden nach der Operation in 12-Stunden-Intervallen vom Acute Pain Service (APS)-Team untersucht. Sie erhielten ausschließlich PCA als postoperative Analgesie, da die Patienten in den ersten 48 Stunden nach der Operation keine oralen Medikamente einnehmen durften. Alle Patienten wurden auf Schmerzscore, Sedierungsscore, Atemfrequenz und andere Nebenwirkungen von Morphin und Ketamin untersucht, darunter Übelkeit und Erbrechen, Juckreiz, Schwindel und Halluzinationen. Wenn der Schmerzwert in Ruhe während der Beurteilung > 4 war, wurden 2 ml PCA-Arzneimittel als Boli verabreicht und alle 10 Minuten titriert, um einen Schmerzwert ≤ 4 zu erreichen.

Auch der kumulative Morphinkonsum wurde erfasst. Die Sedierung wurde anhand der Pasero Opioid-Induced Sedation Scale (POSS) beurteilt (S – Schlaf, leicht zu wecken, 1 – wach und aufmerksam, 2 – leicht schläfrig, leicht zu wecken, 3 – häufig schläfrig, erregbar, während des Gesprächs einschlafen). , 4 – schläfrig, minimale oder keine Reaktion auf verbale oder körperliche Stimulation). Die Behandlung von Übelkeit, Erbrechen und Juckreiz wurde nach eigenem Ermessen durchgeführt und dokumentiert. 48 Stunden nach der Operation wurde die Gesamtzufriedenheit des Patienten anhand einer Likert-Skala von 1 bis 5 bewertet (1 – sehr unzufrieden, 2 – unzufrieden, 3 – neutral, 4 – zufrieden und 5 – sehr zufrieden). Treten bei Patienten Halluzinationen oder Delirium auf, wurde die PCA-Bolusdosis um 0,2 ml reduziert und die Symptome nach einer Stunde erneut beurteilt. Bei anhaltenden Symptomen wurde die PCA-Bolusdosis stündlich um weitere 0,2 ml reduziert, bis die Symptome verschwanden und PCA anschließend mit der reduzierten Dosis fortgesetzt wurde.

Patienten mit komplizierten Operationen, bei denen sie hämodynamisch instabil wurden und postoperativ auf die Intensivstation gebracht werden mussten, entwickelten nach Beginn der Studienmedikamente eine Anaphylaxie, entwickelten nach Reduzierung der PCA-Bolusdosis ein anhaltendes Delir oder eine Halluzination und die Schmerzen waren mit der reduzierten Dosis nicht kontrollierbar, oder diejenigen, die sich weigerten Patienten, die aus irgendeinem Grund mit der Studie fortfahren wollten, wurden aus der Studie zurückgezogen und erhielten vom APS-Team (Acute Pain Service) je nach Bedarf andere Mittel zur Analgesie.

Die Stichprobengröße wurde mit dem Programm „Power and Sample Size Calculations“ berechnet. Der α-Wert wird auf 0,05 und die Studienleistung auf 90 % festgelegt. Die Stichprobengröße wird mithilfe eines t-Tests berechnet. Die Berechnung wird aus dem mittleren Schmerzscore und der Standardabweichung abgeleitet, wie in Javery et al. angegeben. [12].

Angeforderte Ausgabe: Stichprobengröße

Unabhängig:

Alpha = 0,05; Leistung = 0,9; δ = 1,5; SD 1,67 Die Fallstichprobengröße für den t-Test = 27 Gesamtstichprobe: 27 x 2 plus 10 % Abbrecherquote = 60 Stichprobe = 30 pro Studiengruppe

Alle Daten wurden mit der Software SPSS (Statistical Package for The Social Sciences) analysiert. Der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test wurden gegebenenfalls verwendet, um signifikante Unterschiede für kategoriale Variablen zu berechnen. Zur Bestimmung signifikanter Unterschiede für kontinuierliche Variablen wurde je nach Bedarf ein unabhängiger t-Test oder ein Mann-Whitney-U-Test verwendet. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen den beiden Gruppen wurde mithilfe des Chi-Quadrat-Tests verglichen. Ein p-Wert von weniger als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.