PCA Ketamina-Morfina VS PCA Morfina come analgesia postoperatoria nella chirurgia colorettale.

INTRODUZIONE

L’analgesia controllata dal paziente (PCA) è stata una tecnica consolidata, efficiente e sicura per fornire analgesia postoperatoria [1-3]. Si tratta di un sistema di somministrazione con il quale i pazienti si autosomministrano dosi predeterminate di farmaci analgesici per alleviare il dolore [1]. Una meta-analisi rivista condotta da McNicol et al (2015) ha fornito prove che gli oppioidi PCA forniscono un'analgesia superiore rispetto all'analgesia convenzionale con oppioidi per via endovenosa [2]. La PCA è stata associata ad un migliore sollievo dal dolore e alla soddisfazione del paziente con minori complicanze postoperatorie ed effetti collaterali [1-3].

Nonostante anni di progressi nella gestione del dolore, gli oppioidi sono stati il ​​pilastro per il trattamento del dolore postoperatorio, in particolare nel dolore da moderato a grave [1-3]. Per la PCA sono stati utilizzati diversi oppioidi, vale a dire morfina, fentanil, petidina e ossicodone. Di tutti gli oppioidi, la morfina è il farmaco più studiato ed è rimasto il farmaco di scelta per la PCA anche negli ospedali malesi [1,4]. Tuttavia, è anche associato ad effetti collaterali noti come depressione respiratoria, sedazione, nausea e vomito, prurito, costipazione e ritenzione urinaria [2,4]. Il concetto di analgesia multimodale è stato quindi introdotto per ridurre gli effetti collaterali legati agli oppioidi. Adiuvanti come il paracetamolo e i farmaci antinfiammatori non steroidei sono oggi comunemente usati in combinazione con oppioidi come agenti risparmiatori di oppioidi [5, 6].

La ketamina, un antagonista dell’N-metil-D-aspartato (NMDA), ha subito un recente ritorno di interesse tra gli operatori sanitari acuti come coadiuvante nella gestione del dolore acuto [5-7]. La ketamina a dosi sub-anestetiche (0,2-0,5 mg/kg) produce un'intensa analgesia [5-9]. Gli effetti analgesici della ketamina sono dovuti principalmente alla sua attività nei sistemi talamico e limbico che sono responsabili dell'interpretazione dei segnali dolorosi e della modulazione del dolore [9]. L'attivazione dei recettori NMDA situati sulle corna dorsali, da parte dei neurotrasmettitori eccitatori, in particolare del glutammato, indotta da stimoli nocicettivi periferici provoca ipereccitabilità dei neuroni della radice dorsale, che è la fisiopatologia del dolore acuto. È stato anche riportato che l’attivazione dei recettori μ da parte degli oppioidi porta ad un aumento sostenuto dell’efficacia sinaptica del glutammato a livello dei recettori NMDA [8]. La combinazione di ketamina, un antagonista non competitivo del recettore NMDA, con la morfina avrà quindi un effetto sinergico e ciò potrebbe consentire una riduzione delle dosi di entrambi i farmaci e potenzialmente ridurre gli effetti collaterali correlati ad entrambi [8-18].

Dal suo sviluppo nel 1962, sono stati condotti vari studi per dimostrare l’efficacia della ketamina come analgesia postoperatoria e come agente risparmiatore di oppioidi [7]. Una revisione di Laskowski et al. (2010) hanno descritto che la ketamina IV ha migliorato la qualità del controllo del dolore, oltre a ridurre il consumo di oppioidi, con particolari benefici osservati nelle procedure dolorose, compresi gli interventi chirurgici addominali superiori, toracici e ortopedici maggiori [7]. Carstensen et al. (2010) in una revisione qualitativa che confrontava la PCA ketamina-morfina con la sola PCA morfina hanno descritto anche l'efficacia superiore della ketamina-morfina nel fornire controllo del dolore con un'incidenza significativamente più elevata di effetti collaterali correlati agli oppioidi tra cui sedazione, nausea, vomito, prurito, disturbi urinari. ritenzione e desaturazione nel gruppo della morfina [10]. Rispetto agli oppioidi, la mancanza di effetti depressori respiratori della ketamina ne favorisce anche l'uso come oppioide aggiuntivo nei pazienti con compromissione delle vie aeree e respiratorie, come l'obesità patologica e i pazienti post-toracotomia [7,10-13].

La principale preoccupazione e limitazione per quanto riguarda l’uso della ketamina sono i suoi effetti collaterali psicomimetici, in particolare allucinazioni e delirio. Tuttavia, la maggior parte degli studi ha suggerito che l’incidenza degli effetti collaterali psicomimetici è minima con una dose subanestetica di ketamina. Sia Subramaniam et al. (2004) e Carstensen et al. (2010) non hanno riscontrato alcun aumento significativo degli effetti collaterali sul sistema nervoso centrale e psicomimetici nei pazienti trattati con ketamina rispetto alla sola morfina [8,11]. Mentre Mathews et al. (2012) hanno riportato un'incidenza di allucinazioni/sogni vividi che richiedono l'intervento del 2,9% e un'incidenza che non richiede alcun intervento del 3,3% in uno studio prospettico di coorte di 1026 pazienti trattati con PCA ketamina-morfina dopo l'intervento in una varietà di contesti chirurgici [ 12]. Anche la dose ottimale di ketamina in combinazione con morfina è un altro problema affrontato nella maggior parte degli studi, poiché vari studi hanno utilizzato dosi e combinazioni diverse di ketamina e morfina. Uno studio condotto da Sveticic et al. (2003) hanno analizzato 12 diverse combinazioni di ketamina e morfina nel PCA e la loro correlazione con la riduzione del punteggio del dolore e l'incidenza degli effetti collaterali in seguito a interventi chirurgici alla colonna vertebrale e all'anca. Lo studio raccomandava una combinazione di morfina e ketamina in un rapporto di 1:1 come rapporto migliore [18].

Nonostante la potenziale efficacia con prove pubblicate della PCA ketamina-morfina nella gestione del dolore postoperatorio, il suo uso non è ben consolidato nella maggior parte degli ospedali malesi, incluso l’Ospedale Sultanah Aminah Johor Bahru. L'uso della ketamina PCA, tuttavia, è stato praticato in pazienti selettivi sottoposti a chirurgia addominale postoperatoria nella nostra unità di terapia intensiva (ICU), poiché la ketamina è superiore agli oppioidi nel ridurre il rischio di ileo postoperatorio e nausea e vomito che potrebbero già essere esacerbato dalle malattie di base del paziente. Il regime di ketamina PCA utilizzato nella nostra terapia intensiva è di 1 mg/ml in bolo con un periodo di blocco di 5 minuti e un'infusione di base di 1 mg/ora, che, secondo la nostra esperienza, è ben tollerato nella maggior parte dei pazienti. Pertanto, si spera, i risultati ottenuti da questo studio ci aiuteranno a comprendere meglio la PCA ketamina-morfina e la sua efficacia nella nostra popolazione locale, nella speranza di poter fornire una migliore assistenza e gestione del dolore postoperatorio per i nostri pazienti in futuro.

METODI

Questo studio prospettico randomizzato e controllato in doppio cieco è stato condotto presso l'ospedale Sultanah Aminah Johor Bahru da febbraio a ottobre 2018 dopo aver ottenuto l'approvazione etica dal comitato etico locale e istituzionale (NMRR-17-1863-37291 e JEP-2018-092). Sono stati reclutati sessanta pazienti elettivi di I o II grado dell'American Society of Anesthesiologists (ASA) in attesa di un intervento di laparotomia colorettale della linea mediana inferiore, di età compresa tra 18 e 70 anni, ed è stato ottenuto il consenso informato. A tutti i pazienti che hanno acconsentito è stato insegnato l'uso di una macchina PCA e i potenziali effetti collaterali della ketamina e della morfina prima dell'intervento. Sono stati assegnati in modo casuale al Gruppo A o al Gruppo B mediante randomizzazione generata dal computer un giorno prima dell'intervento chirurgico programmato.

Il gruppo A ha ricevuto chetamina PCA (Ketamine HCl, Pfizer Inc., USA) 0,5 mg più morfina 0,5 mg ml-1 (rapporto 1:1) mentre il gruppo B ha ricevuto morfina PCA (Pfizer Inc., USA) 1 mg ml-1 come postoperatorio analgesia. Non è stata effettuata alcuna infusione di base e il periodo di blocco è stato impostato su 5 minuti. I farmaci in studio sono stati preparati un giorno prima dell'intervento dal farmacista che non era coinvolto nella gestione intraoperatoria e postoperatoria dei pazienti. I farmaci sono stati etichettati come farmaci in studio con il numero dello studio. I pazienti, gli infermieri che si prendevano cura dei pazienti, l'anestesista che ha eseguito l'anestesia e gli investigatori che hanno raccolto i dati non erano a conoscenza dell'assegnazione del gruppo di pazienti.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio standard della pressione arteriosa, dell'elettrocardiogramma (ECG), della saturazione di ossigeno e dell'anidride carbonica di fine espirazione (CO2). Sono stati pre-ossigenati con ossigeno al 100% per 2-3 minuti. L'induzione dell'anestesia generale è stata standardizzata con fentanil endovenoso (IV) (Cephalon Inc., USA) 2 mcg kg-1, propofol IV (Diprivan, Pfizer Inc., USA) 2 mg kg-1 e rocuronio IV (USA) 0,6 mg kg-1 e intubazione con tubo endotracheale di dimensioni adeguate. L'anestesia è stata mantenuta con desflurano (Suprane, Novartis AG, Svizzera) in una miscela composta dal 50% di ossigeno e dal 50% di aria e titolata per raggiungere una concentrazione alveolare minima (MAC) di 1,0. Tutti i pazienti hanno ricevuto desametasone IV (US) 8 mg dopo l'induzione e morfina IV 0,1 mg kg-1 come analgesia intraoperatoria. Se era necessaria un'analgesia extra, venivano somministrati e registrati boli di fentanil IV 25 mcg. Ondansetrone IV (US) 4 mg è stato somministrato all'inizio della chiusura della pelle. Il sito dell'incisione cutanea è stato infiltrato con bupivacaina allo 0,25% (US) 10-20 ml durante la chiusura della pelle. La dose standard di neostigmina IV e atropina IV è stata utilizzata per invertire il blocco neuromuscolare residuo al termine dell'intervento.

Presso l'infermeria, il punteggio del dolore è stato valutato utilizzando la scala di valutazione numerica (NRS), in base alla quale i pazienti hanno valutato l'intensità del dolore tra un numero da 0 a 10, dove 0 indicava l'assenza di dolore e 10 il peggior dolore immaginabile. Se il punteggio del dolore era > 4 a riposo, venivano somministrati boli di morfina IV e titolati secondo il protocollo di morfina preimpostato fino a quando il punteggio del dolore era ≤ 4. La macchina PCA con il/i farmaco/i in studio veniva avviata una volta che il punteggio del dolore era ≤ 4 a riposo.

I pazienti sono stati valutati 30 minuti dopo l'inizio della PCA, a intervalli di 6 ore per le prime 24 ore e successivamente a intervalli di 12 ore per le successive 24 ore postoperatorie dal team dell'Acute Pain Service (APS). Erano trattati esclusivamente con PCA come analgesia postoperatoria poiché i pazienti non venivano trattati per via orale per le prime 48 ore dopo l'intervento. Tutti i pazienti sono stati valutati per il punteggio del dolore, il punteggio della sedazione, la frequenza respiratoria e altri effetti collaterali della morfina e della ketamina tra cui nausea e vomito, prurito, vertigini e allucinazioni. Se il punteggio del dolore era > 4 a riposo durante la valutazione, 2 ml di farmaco PCA venivano somministrati in boli e titolati ogni 10 minuti per ottenere un punteggio del dolore ≤ 4.

È stato registrato anche il consumo cumulativo di morfina. La sedazione è stata valutata utilizzando la scala di sedazione indotta da oppioidi Pasero (POSS) (S - sonno, facile a svegliarsi, 1 - sveglio e vigile, 2 - leggermente assonnato, facile a svegliarsi, 3 - spesso assonnato, risvegliabile, si addormenta durante la conversazione , 4 - risposta sonnolenta, minima o assente alla stimolazione verbale o fisica). Il trattamento per nausea, vomito e prurito è stato somministrato come ritenuto appropriato e registrato. A 48 ore dall'intervento, il punteggio di soddisfazione complessiva del paziente è stato valutato utilizzando una scala Likert da 1 a 5 (1 - molto insoddisfatto, 2 - insoddisfatto, 3 - neutrale, 4 - soddisfatto e 5 - molto soddisfatto). Se i pazienti manifestavano allucinazioni o delirio, la dose del bolo PCA veniva ridotta di 0,2 ml e i sintomi venivano rivalutati dopo 1 ora. Se i sintomi persistono, la dose in bolo di PCA è stata ulteriormente ridotta di 0,2 ml ogni ora fino alla scomparsa dei sintomi e successivamente il PCA è stato continuato alla dose ridotta.

Pazienti con interventi chirurgici complicati in cui sono diventati emodinamicamente instabili e hanno richiesto il ricovero in terapia intensiva postoperatoria, hanno sviluppato anafilassi dopo l'inizio dei farmaci in studio, hanno sviluppato delirio persistente o allucinazioni dopo la riduzione della dose del bolo di PCA e il dolore era incontrollabile con la dose ridotta o coloro che si sono rifiutati di farlo continuare con lo studio per qualsiasi motivo sono stati ritirati dallo studio e gli sono stati somministrati altri mezzi di analgesia come appropriato dal team del servizio per il dolore acuto (APS).

La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando il programma Power and Sample Size Calculations. Il valore α è fissato a 0,05 e il potere di studio al 90%. La dimensione del campione viene calcolata utilizzando un test t. Il calcolo deriva dal punteggio medio del dolore e dalla deviazione standard come citato in Javery et al. [12].

Output richiesto: dimensione del campione

Indipendente:

Alfa = 0,05; potenza = 0,9; δ = 1,5; SD 1.67 La dimensione del campione del caso per il t-test = 27 Campione totale: 27 x 2 più tasso di abbandono del 10% = 60 Campione = 30 per gruppo di studio

Tutti i dati sono stati analizzati utilizzando il software SPSS (Statistical Package for The Social Sciences). Il test chi quadrato o il test esatto di Fisher è stato utilizzato quando appropriato per calcolare eventuali differenze significative per le variabili categoriali. È stato utilizzato un test t indipendente o un test U di Mann-Whitney, a seconda dei casi, per determinare eventuali differenze significative per le variabili continue. L'incidenza degli effetti collaterali tra i due gruppi è stata confrontata utilizzando il test del Chi-quadrato. Un valore p inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.