PCA ketamine-morfine versus PCA-morfine als postoperatieve analgesie bij colorectale chirurgie.

INVOERING

Patiëntgecontroleerde analgesie (PCA) is een gevestigde, efficiënte en veilige techniek voor het verschaffen van postoperatieve analgesie [1-3]. Het is een toedieningssysteem waarmee patiënten zelf vooraf bepaalde doses pijnstillende medicatie kunnen toedienen om hun pijn te verlichten [1]. Een beoordeelde meta-analyse uitgevoerd door McNicol et al (2015) leverde bewijs dat PCA-opioïden superieure analgesie bieden in vergelijking met conventionele intraveneuze opioïden-analgesie [2]. PCA is in verband gebracht met betere pijnverlichting en patiënttevredenheid met minder postoperatieve complicaties en bijwerkingen [1-3].

Ondanks jarenlange vooruitgang op het gebied van pijnbestrijding zijn opioïden de steunpilaar geweest voor de behandeling van postoperatieve pijn, vooral bij matige tot ernstige pijn [1-3]. Er is een verscheidenheid aan opioïden gebruikt voor PCA, namelijk morfine, fentanyl, pethidine en oxycodon. Van alle opioïden is morfine het meest bestudeerde medicijn en bleef het favoriete medicijn voor PCA, ook in Maleisische ziekenhuizen [1,4]. Het wordt echter ook in verband gebracht met bekende bijwerkingen zoals ademhalingsdepressie, sedatie, misselijkheid en braken, jeuk, obstipatie en urineretentie [2,4]. Het concept van multimodale analgesie werd daarom geïntroduceerd om opioïdengerelateerde bijwerkingen te verminderen. Adjuvantia zoals paracetamol en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen worden tegenwoordig vaak gebruikt in combinatie met opioïden als opioïdsparende middelen [5, 6].

Ketamine, een N-methyl-D-aspartaat (NMDA) antagonist, heeft recentelijk een heropleving van de belangstelling onder acute zorgverleners ondergaan als aanvulling op de behandeling van acute pijn [5-7]. Ketamine in een sub-anesthetische dosis (0,2-0,5 mg/kg) veroorzaakt intense analgesie [5-9]. De analgetische effecten van ketamine zijn voornamelijk te danken aan de activiteit ervan in de thalamische en limbische systemen die verantwoordelijk zijn voor de interpretatie van pijnlijke signalen en het moduleren van pijn [9]. Activering van NMDA-receptoren die zich op de dorsale hoorns bevinden, door exciterende neurotransmitters, met name glutamaat, geïnduceerd door perifere nociceptieve stimuli, resulteert in hyperexciteerbaarheid van de dorsale wortelneuronen, wat de pathofysiologie is van acute pijn. Er is ook gerapporteerd dat μ-receptoractivering door opioïden leidt tot een aanhoudende toename van de glutamaatsynaptische effectiviteit op het niveau van NMDA-receptoren [8]. De combinatie van ketamine, een niet-competitieve antagonist op de NMDA-receptor, met morfine zal daarom een ​​synergetisch effect hebben en dit kan een verlaging van de doses van beide geneesmiddelen mogelijk maken en mogelijk de bijwerkingen die met beide verband houden verminderen [8-18].

Sinds de ontwikkeling ervan in 1962 zijn er verschillende onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid van ketamine als postoperatieve analgesie en als opioïdsparend middel aan te tonen [7]. Een recensie van Laskowski et al. (2010) beschreven dat IV-ketamine de kwaliteit van de pijnbeheersing verbeterde, naast een verminderde consumptie van opioïden, waarbij bijzondere voordelen werden waargenomen bij pijnlijke procedures, waaronder bovenbuik-, thoracale en grote orthopedische operaties [7]. Carstensen et al. (2010) beschreven in een kwalitatieve review waarin PCA-ketamine-morfine werd vergeleken met PCA-morfine alleen ook de superieure werkzaamheid van ketamine-morfine bij het bieden van pijnbeheersing met een significant hogere incidentie van opioïde-gerelateerde bijwerkingen, waaronder sedatie, misselijkheid, braken, jeuk, urineweginfecties. retentie en desaturatie in de morfinegroep [10]. In vergelijking met opioïden bevordert het gebrek aan ademhalingsonderdrukkende effecten van ketamine ook het gebruik ervan als opioïdenhulpmiddel bij patiënten met luchtweg- en ademhalingsproblemen, zoals morbide obesitas en post-thoracotomiepatiënten [7,10-13].

De belangrijkste zorg en beperking met betrekking tot het gebruik van ketamine zijn de psychomimetische bijwerkingen, met name hallucinaties en delirium. De meeste onderzoeken suggereerden echter dat de incidentie van psychomimetische bijwerkingen minimaal is bij een subanesthetische dosis ketamine. Zowel Subramaniam et al. (2004) en Carstensen et al. (2010) vonden geen significante toename van de bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel en psychomimetische bijwerkingen bij patiënten die ketamine kregen in vergelijking met alleen morfine [8,11]. Terwijl Mathews et al. (2012) rapporteerden een incidentie van hallucinaties/levendige dromen waarvoor interventie nodig was van 2,9%, en een incidentie waarvoor geen interventie nodig was van 3,3% in een prospectieve cohortstudie onder 1026 patiënten die postoperatief PCA ketamine-morfine kregen in verschillende chirurgische settings. 12]. De optimale dosis voor ketamine in combinatie met morfine is ook een ander probleem dat in de meeste onderzoeken aan bod komt, aangezien verschillende onderzoeken verschillende doses en combinaties van ketamine met morfine gebruikten. Een onderzoek uitgevoerd door Sveticic et al. (2003) analyseerden 12 verschillende combinaties van ketamine en morfine bij PCA en hun correlatie met vermindering van de pijnscore en de incidentie van bijwerkingen na wervelkolom- en heupoperaties. De studie adviseerde een combinatie van morfine met ketamine in een verhouding van 1:1 als de beste verhouding [18].

Ondanks de potentiële werkzaamheid met gepubliceerd bewijs van PCA ketamine-morfine bij postoperatieve pijnbestrijding, is het gebruik ervan niet goed ingeburgerd in de meeste Maleisische ziekenhuizen, waaronder Hospital Sultanah Aminah Johor Bahru. Het gebruik van PCA-ketamine wordt echter toegepast bij selectieve postoperatieve patiënten die een buikoperatie ondergaan op de Intensive Care (ICU), vanwege het feit dat ketamine superieur is aan opioïden wat betreft het verminderen van het risico op postoperatieve ileus en misselijkheid en braken, wat al mogelijk is. verergerd worden door de onderliggende ziekten van de patiënt. Het PCA-ketamineregime dat op onze intensive care wordt gebruikt, is een bolus van 1 mg/ml met een lock-outperiode van 5 minuten en een achtergrondinfuus van 1 mg/uur, wat, volgens onze ervaring, door de meeste patiënten goed wordt verdragen. Daarom zullen de resultaten van dit onderzoek ons ​​hopelijk helpen een beter inzicht te krijgen in PCA ketamine-morfine en de effectiviteit ervan bij onze lokale bevolking, in de hoop dat we in de toekomst betere zorg en postoperatief pijnbeheer voor onze patiënten kunnen bieden.

METHODEN

Deze prospectieve dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie werd van februari tot oktober 2018 uitgevoerd in het Sultanah Aminah Johor Bahru-ziekenhuis, na het verkrijgen van ethische goedkeuring van de lokale en institutionele ethische commissie (NMRR-17-1863-37291 & JEP-2018-092). Zestig electieve patiënten van de American Society of Anesthesiologists (ASA) I of II die tussen de 18 en 70 jaar oud waren en ingepland waren voor een laparotomie aan de lagere middellijn van de colorectale chirurgie, werden gerekruteerd en er werd geïnformeerde toestemming verkregen. Alle patiënten die ermee instemden, leerden preoperatief het gebruik van een PCA-machine en de mogelijke bijwerkingen van ketamine en morfine. Ze werden willekeurig toegewezen aan Groep A of Groep B door middel van computergegenereerde randomisatie, een dag vóór de geplande operatie.

Groep A ontving PCA-ketamine (Ketamine HCl, Pfizer Inc., VS) 0,5 mg plus morfine 0,5 mg ml-1 (verhouding 1:1), terwijl Groep B PCA-morfine (Pfizer Inc., VS) 1 mg ml-1 ontving als postoperatief analgesie. Er was geen basislijninfusie en de lock-outperiode werd ingesteld op 5 minuten. De onderzoeksgeneesmiddelen werden één dag vóór de operatie bereid door de apotheker, die niet betrokken was bij de intra-operatieve en postoperatieve behandeling van de patiënten. De medicijnen werden geëtiketteerd als onderzoeksgeneesmiddelen met het onderzoeksnummer. De patiënten, de verpleegkundigen die voor de patiënten zorgden, de anesthesioloog die de anesthesie uitvoerde en de onderzoekers die de gegevens verzamelden, waren blind voor de toewijzing van patiëntengroepen.

Alle patiënten ondergingen standaard monitoring van de bloeddruk, elektrocardiogram (ECG), zuurstofsaturatie en end-tidal kooldioxide (CO2). Ze werden gedurende 2-3 minuten voorgeoxygeneerd met 100% zuurstof. De inductie van algemene anesthesie werd gestandaardiseerd op intraveneus (IV) fentanyl (Cephalon Inc., VS) 2 mcg kg-1, IV propofol (Diprivan, Pfizer Inc., VS) 2 mg kg-1 en IV rocuronium (VS) 0,6 mg kg-1 en intubatie met de juiste maat van de endotracheale tube. De anesthesie werd gehandhaafd met desfluraan (Suprane, Novartis AG, Zwitserland) in een mengsel van 50% zuurstof en 50% lucht, en getitreerd om een ​​minimale alveolaire concentratie (MAC) van 1,0 te bereiken. Alle patiënten kregen IV dexamethason (US) 8 mg na inductie en IV morfine 0,1 mg kg-1 als intraoperatieve analgesie. Bolussen van IV fentanyl 25 mcg werden gegeven als extra analgesie nodig was en geregistreerd. IV ondansetron (VS) 4 mg werd gegeven bij aanvang van het sluiten van de huid. De huidincisieplaats werd tijdens het sluiten van de huid geïnfiltreerd met 0,25% Bupivacaïne (VS) 10-20 ml. De standaarddosis IV neostigmine en IV atropine werd gebruikt om de resterende neuromusculaire blokkade aan het einde van de operatie op te heffen.

Op de herstelafdeling werd de pijnscore beoordeeld met behulp van de Numerical Rating Scale (NRS), waarbij patiënten hun pijnintensiteit scoorden tussen nummer 0 en 10, waarbij 0 helemaal geen pijn betekent en 10 de ergst denkbare pijn. Als de pijnscore in rust > 4 was, werden IV-morfinebolussen gegeven en getitreerd volgens het vooraf ingestelde morfineprotocol totdat de pijnscore ≤ 4 was. De PCA-machine met de onderzoeksgeneesmiddelen werd gestart zodra de pijnscore ≤ 4 was. 4 in rust.

Patiënten werden 30 minuten na het begin van PCA beoordeeld, met tussenpozen van 6 uur gedurende de eerste 24 uur en vervolgens met tussenpozen van 12 uur gedurende de volgende 24 uur na de operatie, door het team van de Acute Pijn Service (APS). Ze kregen uitsluitend PCA als postoperatieve analgesie, aangezien de patiënten de eerste 48 uur postoperatief niets via de mond kregen. Alle patiënten werden beoordeeld op pijnscore, sedatiescore, ademhalingsfrequentie en andere bijwerkingen van morfine en ketamine, waaronder misselijkheid en braken, pruritus, duizeligheid en hallucinaties. Als de pijnscore tijdens de beoordeling in rust > 4 was, werd 2 ml PCA-medicijn als bolussen toegediend en elke 10 minuten getitreerd om een ​​pijnscore ≤ 4 te bereiken.

Het cumulatieve morfineverbruik werd ook geregistreerd. De sedatie werd beoordeeld met behulp van de Pasero Opioid-Induced Sedation Scale (POSS) (S - slaap, gemakkelijk wakker te maken, 1 - wakker en alert, 2 - enigszins slaperig, gemakkelijk wakker te maken, 3 - vaak slaperig, wekbaar, in slaap vallen tijdens het gesprek , 4 - slaperige, minimale of geen reactie op verbale of fysieke stimulatie). Behandeling voor misselijkheid, braken en jeuk werd gegeven zoals passend geacht en geregistreerd. 48 uur na de operatie werd de algehele tevredenheidsscore van de patiënt beoordeeld met behulp van een Likert-schaal van 1 tot 5 (1 - zeer ontevreden, 2 - ontevreden, 3 - neutraal, 4 - tevreden en 5 - zeer tevreden). Als patiënten hallucinaties of delirium ervaren, wordt de PCA-bolusdosis met 0,2 ml verlaagd en worden de symptomen na 1 uur opnieuw beoordeeld. Als de symptomen aanhouden, wordt de PCA-bolusdosis ieder uur verder verlaagd met 0,2 ml totdat de symptomen verdwijnen. Vervolgens wordt PCA voortgezet met de verlaagde dosis.

Patiënten met gecompliceerde operaties waarbij ze hemodynamisch instabiel werden en postoperatieve opname op de intensive care nodig hadden, anafylaxie ontwikkelden na het starten van de studiegeneesmiddelen, aanhoudend delirium of hallucinaties ontwikkelden na verlaging van de PCA-bolusdosis en de pijn onbeheersbaar was met de verlaagde dosis of degenen die weigerden dit te doen om welke reden dan ook met het onderzoek door te gaan, uit het onderzoek werden teruggetrokken en waar nodig andere pijnstillers kregen van het team van de acute pijndienst (APS).

De steekproefomvang werd berekend met behulp van het Power and Sample Size Calculations-programma. De α-waarde is vastgesteld op 0,05 en de studiekracht op 90%. De steekproefgrootte wordt berekend met behulp van een t-test. De berekening is afgeleid van de gemiddelde pijnscore en standaarddeviatie zoals geciteerd in Javery et al. [12].

Gevraagde output: steekproefomvang

Onafhankelijk:

Alfa = 0,05; vermogen = 0,9; δ = 1,5; SD 1.67 De steekproefgrootte voor de t-toets = 27 Totale steekproef: 27 x 2 plus 10% uitval = 60 Steekproef = 30 per onderzoeksgroep

Alle gegevens werden geanalyseerd met behulp van de SPSS-software (Statistical Package for The Social Sciences). Indien nodig werd de chikwadraattoets of de Fisher-exacttoets gebruikt om eventuele significante verschillen voor categorische variabelen te berekenen. Er werd indien nodig een onafhankelijke t-test of Mann-Whitney U-test gebruikt om eventuele significante verschillen voor continue variabelen te bepalen. De incidentie van bijwerkingen tussen de twee groepen werd vergeleken met behulp van de Chi-kwadraattest. Een p-waarde van minder dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.