PCA Ketamina-Morfina VS PCA Morfina jako analgezja pooperacyjna w chirurgii jelita grubego.

WSTĘP

Analgezja kontrolowana przez pacjenta (PCA) jest uznaną skuteczną i bezpieczną techniką zapewniania analgezji pooperacyjnej [1-3]. Jest to system podawania, za pomocą którego pacjenci samodzielnie podają określone z góry dawki leków przeciwbólowych w celu złagodzenia bólu [1]. Przeglądona metaanaliza przeprowadzona przez McNicol i wsp. (2015) dostarczyła dowodów na to, że opioidy PCA zapewniają lepszą analgezję w porównaniu z konwencjonalną analgezją opioidami podawanymi dożylnie [2]. PCA wiąże się z lepszą ulgą w bólu i zadowoleniem pacjenta, a także mniejszą liczbą powikłań pooperacyjnych i skutków ubocznych [1-3].

Pomimo wieloletniego postępu w leczeniu bólu, opioidy stanowią podstawę leczenia bólu pooperacyjnego, zwłaszcza bólu umiarkowanego do silnego [1-3]. W leczeniu PCA stosowano różne opioidy, mianowicie morfinę, fentanyl, petydynę i oksykodon. Spośród wszystkich opioidów morfina jest lekiem najlepiej zbadanym i pozostaje lekiem z wyboru w leczeniu PCA, także w malezyjskich szpitalach [1,4]. Jednak wiąże się to również ze znanymi działaniami niepożądanymi, takimi jak depresja oddechowa, uspokojenie, nudności i wymioty, świąd, zaparcia i zatrzymanie moczu [2,4]. Dlatego wprowadzono koncepcję analgezji multimodalnej, aby zmniejszyć skutki uboczne związane z opioidami. Obecnie powszechnie stosuje się adiuwanty, takie jak acetaminofen i niesteroidowe leki przeciwzapalne w połączeniu z opioidami jako środkami oszczędzającymi opioidy [5, 6].

Ketamina, antagonista N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), jako środek wspomagający leczenie ostrego bólu, zyskała ostatnio ponowne zainteresowanie wśród podmiotów świadczących opiekę doraźną [5-7]. Ketamina w dawce mniejszej niż znieczulająca (0,2–0,5 mg/kg) powoduje intensywne działanie przeciwbólowe [5–9]. Działanie przeciwbólowe ketaminy wynika przede wszystkim z jej działania w układach wzgórzowym i limbicznym, które odpowiadają za interpretację sygnałów bólowych i modulację bólu [9]. Aktywacja receptorów NMDA zlokalizowanych w rogach grzbietowych przez neuroprzekaźniki pobudzające, zwłaszcza glutaminian, indukowana przez obwodowe bodźce nocyceptywne, powoduje nadpobudliwość neuronów korzenia grzbietowego, co jest patofizjologią ostrego bólu. Donoszono także, że aktywacja receptora μ przez opioidy prowadzi do trwałego wzrostu efektywności synaptycznej glutaminianu na poziomie receptorów NMDA [8]. Połączenie ketaminy, niekonkurencyjnego antagonisty receptora NMDA, z morfiną będzie zatem miało efekt synergistyczny, co może pozwolić na zmniejszenie dawek obu leków i potencjalnie zmniejszyć skutki uboczne związane z obydwoma [8-18].

Od czasu jej opracowania w 1962 r. przeprowadzono różne badania mające na celu udowodnienie skuteczności ketaminy jako środka przeciwbólowego pooperacyjnego oraz jako środka oszczędzającego opioidy [7]. Przegląd Laskowskiego i in. (2010) opisali, że ketamina podawana dożylnie poprawia jakość kontroli bólu, a także zmniejsza zużycie opioidów, przy czym szczególne korzyści obserwuje się podczas bolesnych zabiegów, w tym operacji górnej części brzucha, klatki piersiowej i dużych operacji ortopedycznych [7]. Carstensen i in. (2010) w przeglądzie jakościowym porównującym ketaminę-morfinę PCA z samą morfiną PCA opisali również większą skuteczność ketaminy-morfiny w zapewnianiu kontroli bólu przy znacznie większej częstości występowania działań niepożądanych związanych z opioidami, w tym uspokojenia polekowego, nudności, wymiotów, świądu, nietrzymania moczu retencja i desaturacja w grupie morfiny [10]. W porównaniu z opioidami, brak działania depresyjnego na układ oddechowy ketaminy również sprzyja jej stosowaniu jako dodatkowego opioidu u pacjentów z zaburzeniami dróg oddechowych i układu oddechowego, takimi jak chorobliwa otyłość i pacjenci po torakotomii [7,10-13].

Głównym problemem i ograniczeniem związanym ze stosowaniem ketaminy są jej psychomimetyczne skutki uboczne, w szczególności halucynacje i majaczenie. Jednakże większość badań sugeruje, że częstość występowania psychomimetycznych skutków ubocznych jest minimalna w przypadku stosowania ketaminy w dawce mniejszej niż znieczulająca. Zarówno Subramaniam, jak i in. (2004) oraz Carstensen i in. (2010) nie stwierdzili istotnego zwiększonego nasilenia skutków ubocznych ze strony OUN i psychomimetycznych u pacjentów otrzymujących ketaminę w porównaniu z samą morfiną [8,11]. Chociaż Mathews i in. (2012) w prospektywnym badaniu kohortowym obejmującym 1026 pacjentów otrzymujących PCA ketaminę z morfiną pooperacyjnie w różnych warunkach chirurgicznych podali częstość występowania halucynacji/żywych snów wymagających interwencji na poziomie 2,9% i częstość występowania niewymagających interwencji na poziomie 3,3% [2012]. 12]. Optymalna dawka ketaminy w połączeniu z morfiną to także kolejna kwestia poruszana w większości badań, ponieważ w różnych badaniach stosowano różne dawki i połączenia ketaminy z morfiną. Badanie przeprowadzone przez Sveticic i wsp. (2003) przeanalizowali 12 różnych kombinacji ketaminy i morfiny w PCA i ich korelację ze zmniejszeniem punktacji bólu i częstością występowania skutków ubocznych po operacjach kręgosłupa i stawu biodrowego. W badaniu jako najlepszą proporcję zalecono połączenie morfiny z ketaminą w stosunku 1:1 [18].

Pomimo potencjalnej skuteczności, potwierdzonej opublikowanymi dowodami, że PCA ketamina-morfina jest stosowana w leczeniu bólu pooperacyjnego, jej stosowanie nie jest dobrze ugruntowane w większości malezyjskich szpitali, w tym w szpitalu Sultanah Aminah Johor Bahru. Stosowanie ketaminy PCA było jednak praktykowane u pacjentów po selektywnych operacjach jamy brzusznej na naszym oddziale intensywnej terapii (OIOM), ze względu na fakt, że ketamina ma przewagę nad opioidami w zmniejszaniu ryzyka pooperacyjnej niedrożności jelit oraz nudności i wymiotów, które mogą już pogłębiają się na skutek chorób podstawowych pacjenta. Schemat podawania ketaminy PCA stosowany na naszym OIT to bolus 1 mg/ml z okresem blokady wynoszącym 5 minut i wlewem podstawowym w dawce 1 mg/godzinę, który, zgodnie z naszym doświadczeniem, jest dobrze tolerowany przez większość pacjentów. Dlatego miejmy nadzieję, że wyniki uzyskane w tym badaniu pomogą nam lepiej zrozumieć działanie ketaminy-morfiny PCA i jej skuteczności w naszej lokalnej populacji, w nadziei, że w przyszłości będziemy mogli zapewnić naszym pacjentom lepszą opiekę i leczenie bólu pooperacyjnego.

METODY

To prospektywne, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badanie przeprowadzono w szpitalu Sultanah Aminah Johor Bahru od lutego do października 2018 r. po uzyskaniu zgody lokalnej i instytucjonalnej komisji ds. etyki (NMRR-17-1863-37291 i JEP-2018-092). Do badania zrekrutowano sześćdziesięciu pacjentów w wieku od 18 do 70 lat, należących do Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów (ASA) w klasie I lub II, zaplanowanych na operację laparotomii jelita grubego w dolnej linii środkowej, w wieku od 18 do 70 lat i uzyskano świadomą zgodę. Wszystkich pacjentów, którzy wyrazili zgodę, przed operacją przeszkolono z obsługi urządzenia PCA i potencjalnych skutków ubocznych stosowania ketaminy i morfiny. Zostały one losowo przydzielone do Grupy A lub Grupy B w drodze randomizacji wygenerowanej komputerowo na dzień przed planowaną operacją.

Grupa A otrzymywała PCA ketaminę (Ketamine HCl, Pfizer Inc., USA) 0,5 mg plus morfina 0,5 mg ml-1 (stosunek 1:1), podczas gdy grupa B otrzymywała PCA morfinę (Pfizer Inc., USA) 1 mg ml-1 pooperacyjnie znieczulenie. Nie przeprowadzono początkowej infuzji, a okres blokady ustawiono na 5 minut. Badane leki zostały przygotowane na dzień przed operacją przez farmaceutę niezaangażowanego w śródoperacyjne i pooperacyjne prowadzenie chorych. Leki oznaczono numerem badania jako leki badane. Pacjenci, pielęgniarki opiekujące się pacjentami, anestezjolog przeprowadzający znieczulenie i badacze zbierający dane nie mieli świadomości przydziału grup pacjentów.

Wszyscy pacjenci mieli standardowe monitorowanie ciśnienia krwi, elektrokardiogramu (EKG), nasycenia tlenem i końcowo-wydechowego dwutlenku węgla (CO2). Wstępnie natleniano je 100% tlenem przez 2-3 minuty. Indukcję znieczulenia ogólnego standaryzowano na dożylny (IV) fentanyl (Cephalon Inc., USA) 2 mcg kg-1, dożylnie propofol (Diprivan, Pfizer Inc., USA) 2 mg kg-1 i dożylnie rokuronium (USA) 0,6 mg kg-1 i intubację odpowiednią wielkością rurki dotchawiczej. Znieczulenie utrzymywano desfluranem (Suprane, Novartis AG, Szwajcaria) w mieszaninie 50% tlenu i 50% powietrza i zwiększano stopniowo tak, aby uzyskać minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wynoszące 1,0. Wszyscy pacjenci otrzymali dożylnie deksametazon (US) w dawce 8 mg po indukcji oraz dożylnie morfinę w dawce 0,1 mg kg-1 w ramach śródoperacyjnego znieczulenia. Jeśli wymagane było dodatkowe znieczulenie i zostało to odnotowane, podawano bolusy fentanylu dożylnie w dawce 25 mcg. Ondansetron (USA) podano dożylnie w dawce 4 mg na początku zamykania skóry. Podczas zamykania skóry miejsce nacięcia skóry infiltrowano 0,25% bupiwakainą (USA) w ilości 10-20 ml. W celu odwrócenia resztkowej blokady nerwowo-mięśniowej pod koniec operacji zastosowano standardową dawkę neostygminy dożylnie i atropiny dożylnie.

Na etapie rekonwalescencji ocenę bólu oceniano za pomocą Numerycznej Skali Oceny (NRS), za pomocą której pacjenci oceniali intensywność bólu w skali od 0 do 10, gdzie 0 oznacza brak bólu, a 10 oznacza najgorszy ból, jaki można sobie wyobrazić. Jeśli wynik bólu w spoczynku wynosił > 4, podano dożylne bolusy morfiny i zwiększano dawkę zgodnie z wcześniej ustalonym protokołem morfiny, aż wynik bólu wyniósł ≤ 4. Uruchomiono maszynę PCA z badanym lekiem(ami), gdy wynik bólu był ≤ 4 w spoczynku.

Pacjenci byli oceniani 30 minut po rozpoczęciu PCA, w odstępach 6 godzinnych przez pierwsze 24 godziny, a następnie w odstępach 12 godzinnych przez następne 24 godziny po operacji przez zespół Acute Pain Service (APS). Jako pooperacyjny środek przeciwbólowy stosowali wyłącznie PCA, ponieważ przez pierwsze 48 godzin po operacji pacjenci nie stosowali żadnego leku doustnie. Wszystkich pacjentów oceniano pod kątem bólu, sedacji, częstości oddechów i innych skutków ubocznych morfiny i ketaminy, w tym nudności i wymiotów, świądu, zawrotów głowy i halucynacji. Jeśli podczas oceny wynik bólu w spoczynku wynosił > 4, podawano 2 ml leku PCA w bolusie i zwiększano dawkę co 10 minut, aby uzyskać wynik bólu ≤ 4.

Odnotowano także skumulowane spożycie morfiny. Sedację oceniano za pomocą skali sedacji wywołanej opioidami Pasero (POSS) (S – sen, łatwy do wybudzenia, 1 – przebudzony i czujny, 2 – lekko senny, łatwy do wybudzenia, 3 – często senny, pobudliwy, zasypiający w trakcie rozmowy , 4 - senność, minimalna reakcja lub brak reakcji na stymulację werbalną lub fizyczną). Leczenie nudności, wymiotów i świądu stosowano zgodnie z uznaniem i odnotowano. Po 48 godzinach od operacji ogólny poziom zadowolenia pacjenta oceniano w skali Likerta od 1 do 5 (1 – bardzo niezadowolony, 2 – niezadowolony, 3 – neutralny, 4 – zadowolony i 5 – bardzo zadowolony). W przypadku wystąpienia u pacjenta omamów lub delirium, dawkę bolusa PCA zmniejszano o 0,2 ml i po 1 godzinie ponownie oceniano objawy. Jeśli objawy nie ustępują, dawkę PCA w bolusie zmniejszano dalej o 0,2 ml co godzinę, aż do ustąpienia objawów, a następnie kontynuowano PCA w zmniejszonej dawce.

Pacjenci po skomplikowanych operacjach, podczas których stali się niestabilni hemodynamicznie i wymagali pooperacyjnego przyjęcia na OIOM, u których po rozpoczęciu stosowania badanych leków wystąpiła anafilaksja, u których wystąpiło utrzymujące się majaczenie lub halucynacje po zmniejszeniu dawki bolusa PCA, a ból był nie do opanowania przy zmniejszonej dawce lub ci, którzy odmówili leczenia kontynuować badanie z jakichkolwiek powodów, zostali wycofani z badania i otrzymali inne środki przeciwbólowe, jeśli było to konieczne, przez zespół ds. leczenia ostrego bólu (APS).

Liczebność próbki obliczono za pomocą programu do obliczeń mocy i wielkości próbki. Wartość α ustalono na 0,05, a moc badania na 90%. Wielkość próby oblicza się za pomocą testu t. Obliczenia wyprowadza się ze średniej oceny bólu i odchylenia standardowego, jak podano w Javery i in. [12].

Żądany wynik: wielkość próbki

Niezależny:

Alfa = 0,05; moc = 0,9; 8 = 1,5; SD 1,67 Wielkość próby dla testu t = 27 Próba całkowita: 27 x 2 plus 10% współczynnik rezygnacji = 60 Próba = 30 na grupę badaną

Wszystkie dane analizowano przy użyciu oprogramowania SPSS (Statistical Package for The Social Sciences). W stosownych przypadkach do obliczenia wszelkich znaczących różnic dla zmiennych kategorycznych stosowano test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera. Do określenia wszelkich znaczących różnic dla zmiennych ciągłych stosowano, stosownie do potrzeb, niezależny test t lub test U Manna-Whitneya. Częstość występowania działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami porównano za pomocą testu Chi-kwadrat. Wartość p mniejszą niż 0,05 uznawano za istotną statystycznie.