PCA-ketamin-morfin VS PCA-morfin som postoperativ analgesi vid kolorektalkirurgi.

INTRODUKTION

Patientkontrollerad analgesi (PCA) har varit en etablerad effektiv och säker teknik för att ge postoperativ analgesi [1-3]. Det är ett tillförselsystem med vilket patienter själv administrerar förutbestämda doser av smärtstillande medicin för att lindra smärtan [1]. En granskad metaanalys utförd av McNicol et al (2015) gav bevis för att PCA-opioider ger överlägsen analgesi jämfört med konventionell intravenös opioidsanalgesi [2]. PCA har associerats med bättre smärtlindring och patientnöjdhet med färre postoperativa komplikationer och biverkningar [1-3].

Trots år av framsteg inom smärtbehandling har opioider varit grundpelaren för behandling av postoperativ smärta, särskilt vid måttlig till svår smärta [1-3]. En mängd olika opioider har använts för PCA, nämligen morfin, fentanyl, petidin och oxikodon. Av alla opioider är morfin det mest studerade läkemedlet och förblev det valda läkemedlet för PCA, inklusive i malaysiska sjukhusmiljöer [1,4]. Det är dock också förknippat med kända biverkningar såsom andningsdepression, sedering, illamående och kräkningar, klåda, förstoppning och urinretention [2,4]. Konceptet med multimodal analgesi introducerades därför för att minska opioidrelaterade biverkningar. Adjuvans som paracetamol och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel används idag ofta i kombination med opioider som opioidsparande medel [5, 6].

Ketamin, en N-metyl-D-aspartat (NMDA)-antagonist, har nyligen genomgått ett nytt intresse bland akutvårdare som ett komplement i akut smärtbehandling [5-7]. Ketamin vid subanestetisk dos (0,2-0,5 mg/kg) ger intensiv analgesi [5-9]. De smärtstillande effekterna av ketamin beror främst på dess aktivitet i de thalamiska och limbiska systemen som är ansvariga för tolkning av smärtsamma signaler och modulering av smärta [9]. Aktivering av NMDA-receptorer lokaliserade vid de dorsala hornen, av excitatoriska neurotransmittorer, särskilt glutamat, inducerad av perifera nociceptiva stimuli resulterar i hyperexcitabilitet hos de dorsala rotneuronerna, vilket är patofysiologin för akut smärta. Det har också rapporterats att μ-receptoraktivering av opioider leder till en ihållande ökning av glutamatsynaptisk effektivitet på nivån av NMDA-receptorer [8]. Kombinationen av ketamin, en icke-kompetitiv antagonist vid NMDA-receptorn med morfin, kommer därför att ha en synergistisk effekt och detta kan möjliggöra en minskning av dosen av båda läkemedlen och potentiellt minska biverkningarna relaterade till båda [8-18].

Sedan dess utveckling 1962 har olika studier genomförts för att bevisa effekten av ketamin som postoperativ analgesi och som ett opioidsparande medel [7]. En recension av Laskowski et al. (2010) beskrev IV ketamin förbättrade kvaliteten på smärtkontroll, förutom minskad opioidkonsumtion med särskilda fördelar observerade vid smärtsamma procedurer, inklusive övre buken, bröstkorgen och större ortopediska operationer [7]. Carstensen et al. (2010) i en kvalitativ översikt som jämförde PCA-ketamin-morfin med PCA-morfin enbart beskrev också den överlägsna effekten av ketamin-morfin för att ge smärtkontroll med en signifikant högre förekomst av opioidrelaterade biverkningar inklusive sedering, illamående, kräkningar, klåda, urinvägar retention och desaturation i morfingruppen [10]. I jämförelse med opioider, gynnar ketamins brist på andningsdepressiva effekter också dess användning som opioidtillskott hos patienter med luftvägs- och andningskomprometteringar, såsom sjuklig fetma och patienter efter torakotomi [7,10-13].

Den huvudsakliga oro och begränsning med avseende på användning av ketamin är dess psykomimetiska biverkningar, särskilt hallucinationer och delirium. De flesta studier antydde dock att förekomsten av psykomimetiska biverkningar är minimal med en subanestetisk dos av ketamin. Både Subramaniam et al. (2004) och Carstensen et al. (2010) fann ingen signifikant ökning av CNS och psykomimetiska biverkningar hos patienter som fick ketamin jämfört med enbart morfin [8,11]. Medan Mathews et al. (2012) rapporterade en incidens av hallucinationer/levande drömmar som kräver ingrepp på 2,9 % och en incidens som inte kräver någon intervention på 3,3 % i en prospektiv kohortstudie av 1026 patienter som fick PCA-ketamin-morfin postoperativt i en mängd olika kirurgiska miljöer [ 12]. Den optimala dosen för ketamin i kombination med morfin är också en annan fråga som tas upp i de flesta studier, eftersom olika studier använde olika doser och kombinationer av ketamin med morfin. En studie utförd av Sveticic et al. (2003) analyserade 12 olika kombinationer av ketamin och morfin i PCA och deras korrelation med minskning av smärtpoäng och förekomst av biverkningar efter ryggrads- och höftoperationer. Studien rekommenderade en kombination av morfin med ketamin i förhållandet 1:1 som bästa förhållande [18].

Trots den potentiella effekten med publicerade bevis för PCA-ketamin-morfin vid postoperativ smärtbehandling, är dess användning inte väl etablerad på de flesta malaysiska sjukhus, inklusive sjukhuset Sultanah Aminah Johor Bahru. Användningen av PCA-ketamin har dock praktiserats hos patienter med selektiv postoperativ bukkirurgi på vår intensivvårdsavdelning (ICU), på grund av det faktum att ketamin är överlägset opioider när det gäller att minska risken för postoperativ ileus och illamående och kräkningar som redan kan förvärras av patientens underliggande sjukdomar. PCA-ketaminregimen som används på vår intensivvårdsavdelning är 1 mg/ml bolus med en lockoutperiod på 5 minuter och bakgrundsinfusion på 1 mg/timme, vilket enligt vår erfarenhet tolereras väl av de flesta patienter. Därför kommer förhoppningsvis resultaten från denna studie att hjälpa oss att bättre förstå PCA-ketamin-morfin och dess effektivitet i vår lokala befolkning, i hopp om att vi kan ge bättre vård och postoperativ smärtbehandling för våra patienter i framtiden.

METODER

Denna prospektiva dubbelblinda randomiserade kontrollerade studie genomfördes på sjukhuset Sultanah Aminah Johor Bahru från februari till oktober 2018 efter att ha erhållit etiskt godkännande från den lokala och institutionella etiska kommittén (NMRR-17-1863-37291 & JEP-2018-092). Sextio elektiva American Society of Anaesthesiologists (ASA) I eller II-patienter planerade för laparotomi kolorektal kirurgi i nedre mittlinjen i åldern 18-70 år gamla rekryterades och informerat samtycke erhölls. Alla patienter som samtyckte fick lära sig användningen av en PCA-maskin och de potentiella biverkningarna av ketamin och morfin preoperativt. De fördelades slumpmässigt i antingen grupp A eller grupp B genom datorgenererad randomisering en dag före planerad operation.

Grupp A fick PCA-ketamin (Ketamine HCl, Pfizer Inc., USA) 0,5 mg plus morfin 0,5 mg ml-1 (förhållande 1:1) medan grupp B fick PCA-morfin (Pfizer Inc., USA) 1 mg ml-1 som postoperativ analgesi. Det fanns ingen baslinjeinfusion och spärrperioden sattes till 5 minuter. Studieläkemedlen bereddes en dag före operationen av farmaceuten som inte var involverad i den intraoperativa och postoperativa behandlingen av patienterna. Läkemedlen märktes som studieläkemedel med studienumret. Patienterna, sjuksköterskorna som tog hand om patienterna, narkosläkaren som utförde anestesin och utredarna som samlade in data var blinda för patienternas grupptilldelning.

Alla patienter hade standardövervakning av blodtryck, elektrokardiogram (EKG), syremättnad och koldioxid (CO2). De försyresattes med 100 % syre under 2-3 minuter. Induktionen av allmän anestesi standardiserades till intravenös (IV) fentanyl (Cephalon Inc., USA) 2 mcg kg-1, IV propofol (Diprivan, Pfizer Inc., USA) 2 mg kg-1 och IV rokuronium (US) 0,6 mg kg-1 och intubation med lämplig storlek på endotrakealtuben. Anestesi upprätthölls med desfluran (Suprane, Novartis AG, Schweiz) i en blandning av 50 % syre och 50 % luft, och titrerades för att uppnå en lägsta alveolär koncentration (MAC) på 1,0. Alla patienter fick IV dexametason (US) 8 mg efter induktion och IV morfin 0,1 mg kg-1 som intraoperativ analgesi. Bolus av IV fentanyl 25 mikrogram gavs om extra analgesi krävdes och registrerades. IV ondansetron (US) 4 mg gavs vid start av hudtillslutning. Hudsnittsstället infiltrerades med 0,25 % bupivacain (US) 10-20 ml under hudtillslutning. Standarddosen av IV neostigmin och IV atropin användes för att vända kvarvarande neuromuskulär blockad i slutet av operationen.

Vid tillfrisknandet bedömdes smärtpoängen med hjälp av Numerical Rating Scale (NRS), genom vilken patienterna värderade sin smärtintensitet mellan nummer 0 till 10, där 0 var ingen smärta alls och 10 var den värsta smärtan man kan tänka sig. Om smärtpoängen var > 4 i vila, gavs IV morfinbolus och titrerades enligt det förinställda morfinprotokollet tills smärtpoängen var ≤ 4. PCA-maskin med studieläkemedlet/läkemedlen påbörjades när smärtpoängen var ≤ 4 i vila.

Patienterna utvärderades 30 minuter efter starten av PCA, med 6 timmars intervall under de första 24 timmarna och därefter med 12 timmars intervall under de kommande 24 timmarna efter operationen av teamet för akut smärta (APS). De fick enbart PCA som postoperativ analgesi eftersom patienterna hölls noll genom munnen under de första 48 timmarna postoperativt. Alla patienter bedömdes för smärtpoäng, sederingspoäng, andningsfrekvens och andra biverkningar av morfin och ketamin inklusive illamående och kräkningar, klåda, yrsel och hallucinationer. Om smärtpoängen var > 4 i vila under bedömningen gavs 2 ml PCA-läkemedel som bolus och titrerades var 10:e minut för att uppnå ett smärtpoäng ≤ 4.

Kumulativ morfinkonsumtion registrerades också. Sedation utvärderades med hjälp av Pasero Opioid-Induced Sedation Scale (POSS) (S - sömn, lätt att väcka, 1 - vaken och alert, 2 - lätt dåsig, lätt att väcka, 3 - ofta dåsig, upphetsad, somna under samtalet , 4 - somnolent, minimalt eller inget svar på verbal eller fysisk stimulering). Behandling för illamående, kräkningar och klåda gavs som bedömdes lämplig och registrerades. 48 timmar efter operationen utvärderades patientens totala tillfredsställelsepoäng med hjälp av en Likert-skala från 1 till 5 (1 - mycket missnöjd, 2 - missnöjd, 3 - neutral, 4 - nöjd och 5 - mycket nöjd). Om patienter upplever hallucinationer eller delirium reducerades PCA-bolusdosen med 0,2 ml och symptomen omvärderades efter 1 timme. Om symtomen kvarstår reducerades PCA-bolusdosen ytterligare med 0,2 ml varje timme tills symtomen försvinner och PCA fortsatte sedan med den reducerade dosen.

Patienter med komplicerade operationer där de blev hemodynamiskt instabila och krävde postoperativ intensivvårdsinläggning, utvecklade anafylaxi efter påbörjad studieläkemedel, utvecklade ihållande delirium eller hallucinationer efter minskning av PCA-bolusdosen och smärtan var okontrollerbar med den reducerade dosen eller de som vägrade att fortsätta med studien av någon anledning drogs ur studien och gavs andra medel för smärtlindring som var lämpligt av teamet för akut smärttjänst (APS).

Provstorleken beräknades med hjälp av programmet Power and Sample Size Calculations. α-värdet är satt till 0,05 och studieförmågan till 90 %. Provstorleken beräknas med hjälp av ett t-test. Beräkningen härleds från medelsmärtpoäng och standardavvikelse som citeras i Javery et al. [12].

Begärd utdata: Provstorlek

Oberoende:

Alfa = 0,05; effekt = 0,9; 5 = 1,5; SD 1,67 Fallets urvalsstorlek för t-testet = 27 Totalt urval: 27 x 2 plus 10 % avhopp = 60 Urval = 30 per studiegrupp

All data analyserades med SPSS (Statistical Package for The Social Sciences) programvara. Chi-kvadrattestet eller Fishers exakta test användes när så var lämpligt för att beräkna eventuella signifikanta skillnader för kategoriska variabler. Ett oberoende t-test eller Mann-Whitney U-test användes som lämpligt för att fastställa eventuella signifikanta skillnader för kontinuerliga variabler. Förekomsten av biverkningar mellan de två grupperna jämfördes med Chi-square-testet. Ett p-värde på mindre än 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.