切除可能なEGFR変異非小細胞肺がん（NSCLC）に対するアスピリンネオアジュバント療法と併用したオシメルチニブを評価する第II相試験

肺がんは現在、ヒトのがん関連死亡の主な原因となっており、その発生率と死亡率は上昇し続けています。 そのうち、非小細胞肺がん (NSCLC) が肺がん症例の大部分 (約 80%) を占めます。 NSCLC症例の約3分の1は初期段階であり、切除可能な可能性があります。 治癒的外科的切除は、これらの患者に対する主な治療法です。 しかし、治癒手術が行われたとしても、患者の 5 年生存率は依然として改善の必要があります。 初期ＮＳＣＬＣ患者の約３０～５５％が手術後５年以内に再発を経験すると報告されており、これは初期ＮＳＣＬＣには潜在的な微小転移が存在することを示している。 手術前の術前補助療法は、微小転移を除去し、腫瘍を縮小し、再発のリスクを軽減することで、患者の予後を改善し、生存期間を延長することができます。 これまでの研究では、術前化学療法では患者の全生存期間（OS）の改善が5％しか達成できず、化学療法の有毒な副作用により幅広い臨床応用が制限されることが示されている。 したがって、患者の生存率を高めるためのより優れた術前補助療法戦略が緊急に必要とされています。

研究により、上皮成長因子受容体 (EGFR) が非小細胞肺がん (NSCLC) の発生と進行に重要な役割を果たしていることが示されています。 EGFR変異のない切除可能なIIA期からIIIB期のNSCLC患者にとって、化学療法と併用した術前免疫療法の登場により、患者の無増悪生存期間が大幅に延長され、病理学的完全奏効率（pCR）が改善され、有害事象の発生率が増加しないことが判明した。したがって、患者に生存上の利益をもたらします。 EGFR変異を有する切除可能なIIA期からIIIB期のNSCLC患者の場合、オシメルチニブのような第3世代EGFR-TKIを使用した標的を絞った術前補助療法がいくつか試みられており、良好な転帰を示す有望なデータが得られている。

2019年の世界肺がん会議（WCLC）は、EGFR変異NSCLC患者に対する術前補助療法としてオシメルチニブを使用した第II相臨床研究を報告した。 I～IIIA期EGFR変異型NSCLC患者27人は、手術前にネオアジュバント治療として1～2カ月のオシメルチニブを受けた。 評価可能な患者 6 名に対する主要病理学的奏効率 (MPR) は 16%、客観的奏効率 (ORR) は 66% でした。 患者の 33% が病理学的ダウンステージ化を達成しました。 2023年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）会議で発表された27人の患者の最新の有効性評価では、MPRは15％、ORRは48％、R0切除率は89％、無病生存期間中央値（mDFS）は32.4でした。全生存期間中央値（mOS）には到達しませんでした。 2021年のWCLCで発表された別の実際の後ろ向き研究でも、I期からIIIB期の患者に対する術前補助療法におけるオシメルチニブの有効性と安全性が調査されました。 ネオアジュバント治療としてオシメルチニブを受けた17人の患者のMPRは23.5%、病理学的完全奏効（pCR）率は5.9%、ORRは88.2%でした。 全体として、治療は忍容性が良好でした。 データはまだ未熟ですが、2021年のASCO年次総会で発表されたNEOS研究の中間結果は、術前補助療法としてのオシメルチニブの利点をさらに確認しました。 2018年10月17日から2021年6月8日までに、合計88人の患者がスクリーニングされ、最終的に40人の患者が登録された。 6週間のオシメルチニブ術前補助療法を完了した38人の患者のうち、ORRは71.1%(27/38)で、疾患制御率は100%に達した。 これは、術前補助療法中に疾患の進行が起こらず、患者の 71.1% で腫瘍が大幅に縮小したことを示しており、これにより外科的切除範囲を減らし、手術の難易度を下げ、手術結果を改善する機会が生まれました。 しかし、評価可能な病理を有する 28 人の患者のうち、MPR を達成したのは 11% のみで、pCR を達成したのは 1 人の患者 (4%) のみでした。 病理学的反応率が術後の再発および生存期間と密接に関係していることはよく知られています。 併用療法戦略を通じてオシメルチニブネオアジュバント患者の病理学的奏効率をさらに高めることは臨床的に重要であり、それによって術後再発率が低下し、全生存期間が改善される可能性がある。

アスピリンは、抗血小板効果で知られる古典的な薬であり、安全性、手頃な価格、そして入手しやすさを備えています。 がん治療におけるその潜在的な役割は広く研究されています。 最近の研究では、次のことが実証されています。1. アスピリンを週に少なくとも 3 回服用する女性は、乳がんを発症するリスクが 16% 減少します。2. アスピリンは、RAS 遺伝子変異を持つ肺がんおよび黒色腫のマウスモデルにおける抗腫瘍薬ソラフェニブの有効性を増強します。 アスピリンは、重要なアミノ酸 Glu225 に結合することにより、アセチルヘパリナーゼの酵素活性を阻害し、それによって腫瘍の血管新生と転移を抑制します。 アスピリンは T 細胞療法の有効性を高め、がんに対する体の免疫反応を強化します。5. アスピリンは、結腸直腸がんの予防的使用について FDA の承認を受けています。数多くの臨床試験および基礎試験により、がんの予防と治療におけるアスピリンの役割が検証されています。 さらに、我々の以前の研究では、アスピリンがオシメルチニブに関連する免疫抑制性微小環境を改善し、細胞傷害性T細胞機能を活性化し、腫瘍細胞に対するT細胞の殺傷能力を高め、最終的に腫瘍細胞のアポトーシスを促進することが示されました。 肺がん患者は本質的に凝固亢進状態を経験しており、重篤な心血管イベントを起こしやすいです。 低用量のアスピリンを定期的に使用すると、肺がん患者における冠動脈イベントの発生率が減少します。 したがって、抗血小板効果を超えてオシメルチニブ耐性を克服するアスピリンの能力がさらなる証拠によって確認されれば、NSCLC患者に対する術前補助療法においてオシメルチニブとアスピリンを併用することで、病理学的反応が増強され、術後再発が減少し、外科的介入の対象となる患者の全体的な予後がさらに改善される可能性がある。