Uno studio di fase II che valuta osimertinib in combinazione con la terapia neoadiuvante con aspirina per il cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile con mutazione EGFR

Il cancro del polmone è attualmente la principale causa di decessi correlati al cancro negli esseri umani, con un’incidenza e un tasso di mortalità in continuo aumento. Tra questi, il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta la stragrande maggioranza dei casi di cancro del polmone (circa l’80%). Circa un terzo dei casi di NSCLC sono in stadio iniziale e potenzialmente resecabili. La resezione chirurgica curativa è l’approccio terapeutico primario per questi pazienti. Tuttavia, anche con la chirurgia curativa, il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti necessita ancora di miglioramenti. È stato riportato che circa il 30-55% dei pazienti con NSCLC in stadio iniziale presenta recidiva entro 5 anni dall'intervento chirurgico, indicando la presenza di micrometastasi occulte nel NSCLC iniziale. La terapia neoadiuvante prima dell’intervento chirurgico può eliminare le micrometastasi, ridimensionare i tumori e ridurre il rischio di recidiva, migliorando così la prognosi del paziente e prolungando la sopravvivenza. Studi precedenti hanno dimostrato che la chemioterapia neoadiuvante raggiunge solo un miglioramento del 5% nella sopravvivenza globale (OS) dei pazienti e gli effetti collaterali tossici della chemioterapia ne limitano l’ampia applicazione clinica. Pertanto, esiste un urgente bisogno di migliori strategie di trattamento neoadiuvante per migliorare la sopravvivenza dei pazienti.

La ricerca ha dimostrato che il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) svolge un ruolo significativo nella comparsa e nella progressione del cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Per i pazienti con NSCLC resecabile in stadio da IIA a IIIB senza mutazioni dell'EGFR, è stato riscontrato che l'emergenza dell'immunoterapia neoadiuvante combinata con la chemioterapia prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione del paziente, migliora il tasso di risposta patologica completa (pCR) e non aumenta l'incidenza di eventi avversi. eventi, fornendo così benefici in termini di sopravvivenza ai pazienti. Nel caso di pazienti con NSCLC resecabile in stadio da IIA a IIIB con mutazioni dell'EGFR, sono stati effettuati diversi tentativi di trattamento neoadiuvante mirato utilizzando EGFR-TKI di terza generazione come osimertinib, con dati promettenti che dimostrano esiti favorevoli.

La Conferenza mondiale sul cancro al polmone (WCLC) del 2019 ha riportato uno studio clinico di fase II che utilizza osimertinib come terapia neoadiuvante per pazienti con NSCLC con mutazione EGFR. Ventisette pazienti con NSCLC in stadio I-IIIA con mutazione EGFR hanno ricevuto 1-2 mesi di osimertinib come trattamento neoadiuvante prima dell'intervento chirurgico. Il tasso di risposta patologica maggiore (MPR) per 6 pazienti valutabili è stato del 16% e il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 66%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto un downstaging patologico. In una valutazione di efficacia aggiornata di 27 pazienti presentati al meeting dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) del 2023, l’MPR era del 15%, l’ORR era del 48%, il tasso di resezione R0 era dell’89%, la sopravvivenza mediana libera da malattia (mDFS) era 32,4 mesi e la sopravvivenza globale mediana (mOS) non è stata raggiunta. Anche un altro studio retrospettivo sul mondo reale presentato al WCLC 2021 ha esplorato l’efficacia e la sicurezza di osimertinib nella terapia neoadiuvante per i pazienti in stadio I-IIIB. Diciassette pazienti che hanno ricevuto osimertinib come trattamento neoadiuvante hanno avuto un MPR del 23,5%, un tasso di risposta patologica completa (pCR) del 5,9% e un ORR dell'88,2%. Nel complesso, il trattamento è stato ben tollerato. I risultati di medio termine dello studio NEOS presentati all’ASCO Annual Meeting 2021 hanno confermato ulteriormente i benefici di osimertinib come terapia neoadiuvante, sebbene i dati siano ancora immaturi. Dal 17 ottobre 2018 all’8 giugno 2021, sono stati sottoposti a screening un totale di 88 pazienti e alla fine sono stati arruolati 40 pazienti. Tra i 38 pazienti che hanno completato 6 settimane di terapia neoadiuvante con osimertinib, l’ORR è stata del 71,1% (27/38) e il tasso di controllo della malattia ha raggiunto il 100%. Ciò indica che non si è verificata alcuna progressione della malattia durante il trattamento neoadiuvante e che il 71,1% dei pazienti ha avuto una significativa riduzione del tumore, creando l’opportunità di ridurre l’entità della resezione chirurgica, diminuire la difficoltà dell’intervento e migliorare i risultati chirurgici. Tuttavia, tra i 28 pazienti con patologia valutabile, solo l’11% ha raggiunto l’MPR e solo 1 paziente (4%) ha raggiunto il pCR. È noto che i tassi di risposta patologica sono strettamente correlati alla recidiva postoperatoria e al tempo di sopravvivenza. Sarebbe clinicamente significativo migliorare ulteriormente il tasso di risposta patologica dei pazienti neoadiuvanti con osimertinib attraverso strategie di terapia di combinazione, che potrebbero ridurre i tassi di recidiva postoperatoria e migliorare la sopravvivenza globale.

L’aspirina, un farmaco classico noto per i suoi effetti antipiastrinici, presenta sicurezza, convenienza e facile accessibilità. Il suo potenziale ruolo nel trattamento del cancro è stato ampiamente esplorato. Studi recenti hanno dimostrato quanto segue:1. Le donne che assumono l'aspirina almeno tre volte alla settimana hanno un rischio ridotto del 16% di sviluppare il cancro al seno.2. L'aspirina aumenta l'efficacia del farmaco antitumorale sorafenib in modelli murini di cancro al polmone e melanoma con mutazioni del gene RAS.3. Legandosi all'aminoacido chiave Glu225, l'aspirina inibisce l'attività enzimatica dell'acetileparinasi, sopprimendo così l'angiogenesi tumorale e le metastasi.4. L'aspirina aumenta l'efficacia della terapia con cellule T e migliora la risposta immunitaria dell'organismo contro il cancro.5. L'aspirina ha ricevuto l'approvazione della FDA per il suo uso preventivo nel cancro del colon-retto. Numerosi studi clinici e di base hanno convalidato il ruolo dell'aspirina nella prevenzione e nel trattamento del cancro. Inoltre, la nostra precedente ricerca ha indicato che l’aspirina migliora il microambiente immunosoppressivo associato a osimertinib, attiva la funzione delle cellule T citotossiche e migliora la capacità di uccisione delle cellule T contro le cellule tumorali, promuovendo in definitiva l’apoptosi delle cellule tumorali. I pazienti affetti da cancro al polmone sperimentano intrinsecamente uno stato di ipercoagulabilità e sono soggetti a eventi cardiovascolari critici. L’uso regolare di aspirina a basse dosi riduce l’incidenza di eventi coronarici nei pazienti affetti da cancro al polmone. Pertanto, se ulteriori prove confermassero la capacità dell’aspirina di superare la resistenza a osimertinib oltre i suoi effetti antipiastrinici, la combinazione di osimertinib e aspirina nella terapia neoadiuvante per i pazienti con NSCLC potrebbe potenzialmente migliorare la risposta patologica, ridurre la recidiva postoperatoria e migliorare ulteriormente la prognosi complessiva dei pazienti idonei all’intervento chirurgico.