Fázisú vizsgálat, amely az osimertinibet aszpirin neoadjuváns terápiával kombinálva értékeli a reszekálható EGFR-mutált nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésére

A tüdőrák jelenleg a rák okozta halálozások vezető oka az emberekben, előfordulási aránya és halálozási aránya folyamatosan emelkedik. Közülük a tüdőrákos esetek túlnyomó többségét (körülbelül 80%-át) a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) teszi ki. Az NSCLC esetek körülbelül egyharmada korai stádiumú és potenciálisan reszekálható. Ezeknél a betegeknél a gyógyító sebészeti reszekció az elsődleges kezelési módszer. A betegek 5 éves túlélési aránya azonban még gyógyító műtét mellett is javításra szorul. Beszámoltak arról, hogy a korai stádiumú NSCLC-s betegek körülbelül 30-55%-ánál a műtét után 5 éven belül kiújulnak, ami okkult mikro-metasztázisok jelenlétére utal a korai NSCLC-ben. A műtét előtti neoadjuváns terápia megszüntetheti a mikro-metasztázisokat, csökkentheti a daganatok méretét és csökkentheti a kiújulás kockázatát, ezáltal javítva a betegek prognózisát és meghosszabbítva a túlélést. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a neoadjuváns kemoterápia csak 5%-kal javítja a betegek teljes túlélését (OS), és a kemoterápia toxikus mellékhatásai korlátozzák széles körű klinikai alkalmazását. Ezért sürgősen jobb neoadjuváns kezelési stratégiákra van szükség a betegek túlélésének javítása érdekében.

A kutatások kimutatták, hogy az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) jelentős szerepet játszik a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) előfordulásában és progressziójában. Az EGFR mutációval nem rendelkező, IIA IIIB stádiumú NSCLC-re reszekálható betegeknél a neoadjuváns immunterápia kemoterápiával kombinált megjelenése jelentősen meghosszabbítja a beteg progressziómentes túlélését, javítja a patológiás teljes válasz arányát (pCR), és nem növeli a káros mellékhatások előfordulását. eseményeket, így túlélési előnyöket biztosítva a betegeknek. Az EGFR mutációval rendelkező IIIB stádiumú NSCLC-ben szenvedő IIA reszekálható betegek esetében több célzott neoadjuváns kezelési kísérlet történt harmadik generációs EGFR-TKI-k, például osimertinib alkalmazásával, ígéretes adatokkal, amelyek kedvező eredményeket mutatnak.

A 2019-es tüdőrák világkonferencia (WCLC) egy II. fázisú klinikai vizsgálatról számolt be, amelyben az osimertinibet neoadjuváns terápiaként alkalmazták EGFR mutáns NSCLC-ben szenvedő betegeknél. Huszonhét I-IIIA stádiumú EGFR mutáns NSCLC-s beteg kapott 1-2 hónapig osimertinibet neoadjuváns kezelésként a műtét előtt. A fő patológiás válaszarány (MPR) 6 értékelhető beteg esetében 16%, az objektív válaszarány (ORR) pedig 66% volt. A betegek 33 százaléka ért el kóros leépülést. Az American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023-as ülésén bemutatott 27 beteg frissített hatékonysági értékelése szerint az MPR 15%, az ORR 48%, az R0 reszekciós arány 89%, a betegségmentes túlélés (mDFS) mediánja 32,4 volt. hónapban, és a medián teljes túlélést (mOS) nem érték el. A 2021-es WCLC-n bemutatott másik valós retrospektív tanulmány szintén az osimertinib hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta I-IIIB stádiumú betegek neoadjuváns terápiájában. Tizenhét, osimertinibet neoadjuváns kezelésben kapó beteg MPR-je 23,5%, a patológiás teljes válasz (pCR) aránya 5,9%, és az ORR 88,2% volt. Összességében a kezelést jól tolerálták. A 2021-es ASCO éves találkozón bemutatott NEOS tanulmány középtávú eredményei tovább erősítették az osimertinib, mint neoadjuváns terápia előnyeit, bár az adatok még nem eléggé érettek. 2018. október 17-től 2021. június 8-ig összesen 88 beteget szűrtek, és végül 40 beteget vontak be. A 38 beteg között, akik 6 hetes osimertinib neoadjuváns kezelést végeztek, az ORR 71,1% volt (27/38), és a betegségkontroll aránya elérte a 100%-ot. Ez azt jelzi, hogy a neoadjuváns kezelés során a betegség progressziója nem következett be, és a betegek 71,1%-ánál jelentős tumorzsugorodás volt tapasztalható, ami lehetőséget teremtett a műtéti reszekció mértékének csökkentésére, a műtét nehézségének csökkentésére és a műtéti eredmények javítására. A 28 értékelhető patológiájú beteg közül azonban csak 11% ért el MPR-t, és csak 1 beteg (4%) ért el pCR-t. Köztudott, hogy a patológiás válaszarány szorosan összefügg a posztoperatív recidívával és a túlélési idővel. Klinikailag jelentős lenne az osimertinib neoadjuváns betegek kóros válaszarányának további fokozása kombinált terápiás stratégiákkal, ami csökkentheti a posztoperatív kiújulási arányt és javíthatja az általános túlélést.

Az aszpirin, a vérlemezke-gátló hatásáról ismert klasszikus gyógyszer, biztonságos, megfizethető és könnyen hozzáférhető. A rák kezelésében betöltött lehetséges szerepét széles körben feltárták. A legújabb tanulmányok a következőket mutatták be: 1. Azoknál a nőknél, akik hetente legalább háromszor szednek aszpirint, 16%-kal csökken a mellrák kialakulásának kockázata.2. Az aszpirin fokozza a daganatellenes gyógyszer, a sorafenib hatékonyságát a tüdőrák és a melanoma RAS génmutációit tartalmazó egérmodelljeiben.3. A kulcsfontosságú Glu225 aminosavhoz kötődve az aszpirin gátolja az acetilheparináz enzimatikus aktivitását, ezáltal elnyomja a tumor angiogenezist és a metasztázisokat.4. Az aszpirin fokozza a T-sejtes terápia hatékonyságát és fokozza a szervezet rák elleni immunválaszát.5. Az aszpirin megkapta az FDA jóváhagyását a vastag- és végbélrák megelőzésében. Számos klinikai és alapvető vizsgálat igazolta az aszpirin szerepét a rák megelőzésében és kezelésében. Ezen túlmenően korábbi kutatásaink azt mutatták, hogy az aszpirin javítja az osimertinibhez kapcsolódó immunszuppresszív mikrokörnyezetet, aktiválja a citotoxikus T-sejtek működését, és fokozza a T-sejtek daganatos sejtekkel szembeni ölőképességét, végső soron elősegítve a tumorsejtek apoptózisát. A tüdőrákos betegek eredendően hiperkoagulálható állapotot tapasztalnak, és hajlamosak kritikus kardiovaszkuláris eseményekre. A rendszeres, kis dózisú aszpirin használata csökkenti a koszorúér események előfordulását tüdőrákos betegeknél. Ezért, ha további bizonyítékok igazolják, hogy az aszpirin képes legyőzni az osimertinib-rezisztenciát a vérlemezke-ellenes hatásain túlmenően, az osimertinib és az aszpirin kombinációja az NSCLC-s betegek neoadjuváns terápiájában potenciálisan fokozhatja a kóros választ, csökkentheti a posztoperatív recidívát, és tovább javíthatja a sebészeti beavatkozásra alkalmas betegek általános prognózisát.