评估奥希替尼联合阿司匹林新辅助疗法治疗可切除 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 II 期研究

肺癌目前是人类癌症相关死亡的主要原因，其发病率和死亡率不断上升。 其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的绝大多数（约80%）。 大约三分之一的非小细胞肺癌病例处于早期阶段并且可能可切除。 根治性手术切除是这些患者的主要治疗方法。 然而，即使进行根治性手术，患者的5年生存率仍需提高。 据报道，约30-55%的早期NSCLC患者在术后5年内出现复发，表明早期NSCLC存在隐匿性微转移。 术前新辅助治疗可以消除微转移、缩小肿瘤、降低复发风险，从而改善患者预后并延长生存期。 既往研究表明，新辅助化疗仅实现患者总生存期（OS）5%的改善，且化疗的毒副作用限制了其广泛的临床应用。 因此，迫切需要更好的新辅助治疗策略来提高患者的生存率。

研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生、发展中发挥着重要作用。 对于无EGFR突变的可切除IIA至IIIB期NSCLC患者，新辅助免疫治疗联合化疗的出现已被发现可显着延长患者的无进展生存期，提高病理完全缓解率（pCR），并且不会增加不良反应的发生率。事件，从而为患者提供生存益处。 对于具有 EGFR 突变的可切除 IIA 至 IIIB 期 NSCLC 患者，已经进行了几次使用奥希替尼等第三代 EGFR-TKI 的靶向新辅助治疗尝试，有希望的数据表明了良好的结果。

2019年世界肺癌大会（WCLC）报道了一项使用奥希替尼作为EGFR突变非小细胞肺癌患者新辅助治疗的II期临床研究。 27 名 I-IIIA 期 EGFR 突变 NSCLC 患者在手术前接受了 1-2 个月的奥希替尼新辅助治疗。 6名可评估患者的主要病理缓解率（MPR）为16%，客观缓解率（ORR）为66%。 百分之三十三的患者实现了病理降期。 在 2023 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 会议上提交的 27 名患者的最新疗效评估中，MPR 为 15%，ORR 为 48%，R0 切除率为 89%，中位无病生存期 (mDFS) 为 32.4月，且未达到中位总生存期（mOS）。 2021 年 WCLC 上提出的另一项真实世界回顾性研究也探讨了奥希替尼在 I-IIIB 期患者新辅助治疗中的疗效和安全性。 接受奥希替尼新辅助治疗的 17 名患者的 MPR 为 23.5%，病理完全缓解 (pCR) 率为 5.9%，ORR 为 88.2%。 总体而言，治疗耐受性良好。 2021年ASCO年会上公布的NEOS研究中期结果进一步证实了奥希替尼作为新辅助治疗的益处，尽管数据尚不成熟。 2018年10月17日至2021年6月8日，共筛查88例患者，最终入组40例。 完成6周奥希替尼新辅助治疗的38例患者中，ORR为71.1%（27/38），疾病控制率达到100%。 这表明新辅助治疗过程中没有发生疾病进展，71.1%的患者肿瘤明显缩小，为缩小手术切除范围、降低手术难度、改善手术结局创造了机会。 然而，在 28 名具有可评估病理学的患者中，只有 11% 实现了 MPR，只有 1 名患者 (4%) 实现了 pCR。 众所周知，病理缓解率与术后复发和生存时间密切相关。 通过联合治疗策略进一步提高奥希替尼新辅助治疗患者的病理缓解率，降低术后复发率，提高总体生存率，具有临床意义。

阿司匹林是一种以其抗血小板作用而闻名的经典药物，具有安全性、价格实惠且易于获取的特点。 它在癌症治疗中的潜在作用已被广泛探索。 最近的研究表明： 1． 每周至少服用阿司匹林 3 次的女性患乳腺癌的风险可降低 16%。2． 阿司匹林增强抗肿瘤药物索拉非尼在RAS基因突变小鼠肺癌和黑色素瘤模型中的疗效。3． 阿司匹林通过与关键氨基酸Glu225结合，抑制乙酰肝素酶的酶活性，从而抑制肿瘤血管生成和转移。4． 阿司匹林可提高T细胞治疗的有效性并增强人体对癌症的免疫反应。5． 阿司匹林已获得 FDA 批准用于预防结直肠癌。大量临床和基础试验已经验证了阿司匹林在癌症预防和治疗中的作用。 此外，我们早期的研究表明，阿司匹林可以改善奥希替尼相关的免疫抑制微环境，激活细胞毒性T细胞功能，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，最终促进肿瘤细胞凋亡。 肺癌患者本来就处于高凝状态，并且容易发生严重的心血管事件。 定期使用小剂量阿司匹林可降低肺癌患者冠状动脉事件的发生率。 因此，如果进一步的证据证实阿司匹林能够克服抗血小板作用之外的奥希替尼耐药性，那么将奥希替尼与阿司匹林联合用于NSCLC患者的新辅助治疗可能会增强病理反应，减少术后复发，并进一步改善适合手术干预的患者的总体预后。