Vaiheen II tutkimus, jossa arvioidaan osimertinibia yhdistettynä aspiriinin neoadjuvanttihoitoon resektoitavassa EGFR-mutatoidussa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC)

Keuhkosyöpä on tällä hetkellä johtava syöpäkuolemien aiheuttaja ihmisillä, ja sen ilmaantuvuus ja kuolleisuus kasvavat jatkuvasti. Niiden joukossa ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) muodostaa suurimman osan keuhkosyöpätapauksista (noin 80 %). Noin kolmasosa NSCLC-tapauksista on alkuvaiheessa ja mahdollisesti leikattavissa. Näiden potilaiden ensisijainen hoitomuoto on parantava kirurginen resektio. Kuitenkin jopa parantavalla leikkauksella potilaiden viiden vuoden eloonjäämisaste kaipaa edelleen parantamista. On raportoitu, että noin 30-55 % varhaisen vaiheen NSCLC-potilaista uusiutuu 5 vuoden sisällä leikkauksesta, mikä viittaa piilevien mikrometastaasien esiintymiseen varhaisessa NSCLC:ssä. Neoadjuvanttihoito ennen leikkausta voi poistaa mikroetäpesäkkeitä, pienentää kasvaimia ja vähentää uusiutumisen riskiä, ​​mikä parantaa potilaan ennustetta ja pidentää eloonjäämistä. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että neoadjuvanttikemoterapialla saavutetaan vain 5 %:n parannus potilaiden kokonaiseloonjäämisessä (OS), ja kemoterapian toksiset sivuvaikutukset rajoittavat sen laajaa kliinistä käyttöä. Siksi on kiireesti parempia neoadjuvanttihoitostrategioita potilaiden eloonjäämisen parantamiseksi.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että epidermaalisen kasvutekijän reseptorilla (EGFR) on merkittävä rooli ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) esiintymisessä ja etenemisessä. Neoadjuvantti-immunoterapia yhdistettynä kemoterapiaan on havaittu pidentävän merkittävästi potilaan eloonjäämisaikaa ilman taudin etenemistä, parantavan patologista täydellisen vasteen määrää (pCR) eikä lisäävän haitallisten oireiden ilmaantumista. tapahtumia, mikä tarjoaa potilaille selviytymisetuja. EGFR-mutaatioita omaavien IIA-vaiheen resekoitavien NSCLC-potilaiden osalta on tehty useita kohdennettuja neoadjuvanttihoitoyrityksiä käyttämällä kolmannen sukupolven EGFR-TKI-lääkkeitä, kuten osimertinibia, ja lupaavia tuloksia osoittavat suotuisat tulokset.

Vuoden 2019 keuhkosyövän maailmankonferenssi (WCLC) raportoi vaiheen II kliinisestä tutkimuksesta, jossa osimertinibia käytettiin neoadjuvanttihoitona potilaille, joilla on EGFR-mutantti NSCLC. 27 potilasta, joilla oli vaiheen I-IIIA EGFR-mutantti NSCLC, sai 1-2 kuukautta osimertinibia neoadjuvanttihoitona ennen leikkausta. Suurin patologinen vasteprosentti (MPR) 6 arvioitavan potilaan kohdalla oli 16 % ja objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 66 %. 33 prosenttia potilaista saavutti patologisen alasvaiheen. Päivitetyssä tehokkuusarvioinnissa, jossa 27 potilasta esiteltiin vuoden 2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) -kokouksessa, MPR oli 15 %, ORR oli 48 %, R0-resektioprosentti oli 89 %, mediaani taudista vapaa eloonjääminen (mDFS) oli 32,4. kuukautta, eikä kokonaiseloonjäämisen mediaania (mOS) saavutettu. Toinen reaalimaailman retrospektiivinen tutkimus, joka esiteltiin vuoden 2021 WCLC:ssä, tutki myös osimertinibin tehoa ja turvallisuutta neoadjuvanttihoidossa vaiheen I-IIIB potilailla. Seitsemäntoista potilaan, jotka saivat osimertinibia neoadjuvanttihoitona, MPR oli 23,5 %, patologinen täydellinen vaste (pCR) oli 5,9 % ja ORR 88,2 %. Kaiken kaikkiaan hoito oli hyvin siedetty. Vuoden 2021 ASCO:n vuosikokouksessa esitellyt NEOS-tutkimuksen välitulokset vahvistivat edelleen osimertinibin hyödyt neoadjuvanttihoitona, vaikka tiedot ovat vielä epäkypsiä. 17. lokakuuta 2018 ja 8. kesäkuuta 2021 välisenä aikana seulottiin yhteensä 88 potilasta ja lopulta 40 potilasta otettiin mukaan. Niistä 38 potilaasta, jotka saivat 6 viikon osimertinibi-neoadjuvanttihoidon, ORR oli 71,1 % (27/38) ja taudin hallintaaste saavutti 100 %. Tämä osoittaa, että taudin etenemistä ei tapahtunut neoadjuvanttihoidon aikana, ja 71,1 %:lla potilaista kasvain kutistui merkittävästi, mikä loi mahdollisuuden vähentää kirurgisen resektion laajuutta, vähentää leikkauksen vaikeutta ja parantaa leikkaustuloksia. Kuitenkin 28 potilaasta, joilla oli arvioitava patologia, vain 11 % saavutti MPR:n ja vain 1 potilas (4 %) saavutti pCR:n. Tiedetään hyvin, että patologiset vasteluvut liittyvät läheisesti leikkauksen jälkeiseen uusiutumiseen ja eloonjäämisaikaan. Olisi kliinisesti merkittävää parantaa entisestään osimertinibi-neoadjuvanttipotilaiden patologista vasteprosenttia yhdistelmähoitostrategioilla, mikä voisi vähentää leikkauksen jälkeisten uusiutumisten määrää ja parantaa kokonaiseloonjäämistä.

Aspiriini, klassinen lääke, joka tunnetaan verihiutaleiden vastaisista vaikutuksistaan, on turvallinen, edullinen ja helposti saatavilla. Sen mahdollista roolia syövän hoidossa on tutkittu laajasti. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet seuraavaa: 1. Naisilla, jotka ottavat aspiriinia vähintään kolme kertaa viikossa, on 16 % pienempi riski sairastua rintasyöpään.2. Aspiriini tehostaa kasvaimia estävän lääkkeen sorafenibin tehoa keuhkosyövän ja melanooman hiirimalleissa, joissa on RAS-geenimutaatioita.3. Sitoutumalla avainaminohappoon Glu225, aspiriini estää asetyyliheparinaasin entsymaattista aktiivisuutta ja siten tukahduttaa kasvaimen angiogeneesiä ja etäpesäkkeitä.4. Aspiriini tehostaa T-soluhoidon tehokkuutta ja lisää kehon immuunivastetta syöpää vastaan.5. Aspiriini on saanut FDA:n hyväksynnän peräsuolen syövän ehkäisyyn. Lukuisat kliiniset ja perustutkimukset ovat vahvistaneet aspiriinin roolin syövän ehkäisyssä ja hoidossa. Lisäksi aiemmat tutkimuksemme osoittivat, että aspiriini parantaa osimertinibiin liittyvää immunosuppressiivista mikroympäristöä, aktivoi sytotoksisia T-solutoimintoja ja lisää T-solujen tappamiskykyä kasvainsoluja vastaan, mikä viime kädessä edistää kasvainsolujen apoptoosia. Keuhkosyöpäpotilaat kokevat luonnostaan ​​hyperkoaguloituvan tilan ja ovat alttiita kriittisille kardiovaskulaarisille tapahtumille. Säännöllinen pieniannoksinen aspiriinin käyttö vähentää sepelvaltimotapahtumien ilmaantuvuutta keuhkosyöpäpotilailla. Siksi, jos lisätodisteet vahvistavat aspiriinin kyvyn voittaa osimertinibiresistenssi sen verihiutaleiden vastaisten vaikutusten lisäksi, osimertinibin ja aspiriinin yhdistäminen NSCLC-potilaiden neoadjuvanttihoidossa voi mahdollisesti parantaa patologista vastetta, vähentää leikkauksen jälkeistä uusiutumista ja parantaa entisestään kirurgiseen toimenpiteeseen kelpaavien potilaiden yleistä ennustetta.