Eine Phase-II-Studie zur Bewertung von Osimertinib in Kombination mit einer neoadjuvanten Aspirin-Therapie bei resektablem EGFR-mutiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

Lungenkrebs ist derzeit die häufigste krebsbedingte Todesursache beim Menschen, wobei seine Inzidenz- und Mortalitätsraten kontinuierlich steigen. Unter ihnen macht nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) die überwiegende Mehrheit der Lungenkrebsfälle aus (ungefähr 80 %). Etwa ein Drittel der NSCLC-Fälle befinden sich im Frühstadium und sind möglicherweise resektabel. Die kurative chirurgische Resektion ist der primäre Behandlungsansatz für diese Patienten. Allerdings muss die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten auch mit einer kurativen Operation noch verbessert werden. Es wurde berichtet, dass etwa 30–55 % der NSCLC-Patienten im Frühstadium innerhalb von 5 Jahren nach der Operation ein Rezidiv erleiden, was auf das Vorhandensein okkulter Mikrometastasen bei NSCLC im Frühstadium hinweist. Eine neoadjuvante Therapie vor der Operation kann Mikrometastasen beseitigen, Tumore verkleinern und das Risiko eines erneuten Auftretens verringern, wodurch die Prognose des Patienten verbessert und das Überleben verlängert wird. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine neoadjuvante Chemotherapie das Gesamtüberleben (OS) der Patienten nur um 5 % verbessert und die toxischen Nebenwirkungen der Chemotherapie ihre breite klinische Anwendung einschränken. Daher besteht ein dringender Bedarf an besseren neoadjuvanten Behandlungsstrategien, um das Überleben der Patienten zu verbessern.

Untersuchungen haben gezeigt, dass der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) spielt. Bei resektablen NSCLC-Patienten im Stadium IIA bis IIIB ohne EGFR-Mutationen wurde festgestellt, dass die Einführung einer neoadjuvanten Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie das progressionsfreie Überleben des Patienten deutlich verlängert, die pathologische Komplettansprechrate (pCR) verbessert und die Inzidenz unerwünschter Ereignisse nicht erhöht Ereignisse und bietet somit Überlebensvorteile für die Patienten. Bei resektablen NSCLC-Patienten im Stadium IIA bis IIIB mit EGFR-Mutationen wurden mehrere gezielte neoadjuvante Behandlungsversuche mit EGFR-TKIs der dritten Generation wie Osimertinib unternommen, wobei vielversprechende Daten günstige Ergebnisse belegen.

Die Weltkonferenz für Lungenkrebs (WCLC) 2019 berichtete über eine klinische Phase-II-Studie mit Osimertinib als neoadjuvante Therapie für Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC. 27 Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC im Stadium I–IIIA erhielten vor der Operation ein bis zwei Monate lang Osimertinib als neoadjuvante Behandlung. Die Hauptpathologische Ansprechrate (MPR) für 6 auswertbare Patienten betrug 16 % und die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 66 %. 33 Prozent der Patienten erreichten ein pathologisches Downstaging. In einer aktualisierten Wirksamkeitsbewertung von 27 Patienten, die auf der Tagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 vorgestellt wurde, betrug die MPR 15 %, die ORR 48 %, die R0-Resektionsrate 89 % und das mittlere krankheitsfreie Überleben (mDFS) 32,4 Monate und das mittlere Gesamtüberleben (mOS) wurde nicht erreicht. Eine weitere reale retrospektive Studie, die auf der WCLC 2021 vorgestellt wurde, untersuchte ebenfalls die Wirksamkeit und Sicherheit von Osimertinib in der neoadjuvanten Therapie für Patienten im Stadium I–IIIB. Siebzehn Patienten, die Osimertinib als neoadjuvante Behandlung erhielten, hatten eine MPR von 23,5 %, eine pathologische Komplettansprechrate (pCR) von 5,9 % und eine ORR von 88,2 %. Insgesamt wurde die Behandlung gut vertragen. Die auf der ASCO-Jahrestagung 2021 vorgestellten Halbzeitergebnisse der NEOS-Studie bestätigten den Nutzen von Osimertinib als neoadjuvante Therapie weiter, obwohl die Daten noch unausgereift sind. Vom 17. Oktober 2018 bis zum 8. Juni 2021 wurden insgesamt 88 Patienten untersucht und letztendlich 40 Patienten aufgenommen. Bei den 38 Patienten, die eine sechswöchige neoadjuvante Therapie mit Osimertinib abgeschlossen hatten, betrug die ORR 71,1 % (27/38) und die Krankheitskontrollrate erreichte 100 %. Dies weist darauf hin, dass es während der neoadjuvanten Behandlung zu keiner Krankheitsprogression kam und dass 71,1 % der Patienten eine signifikante Tumorverkleinerung aufwiesen, was die Möglichkeit eröffnete, das Ausmaß der chirurgischen Resektion zu verringern, die Schwierigkeit der Operation zu verringern und die chirurgischen Ergebnisse zu verbessern. Allerdings erreichten von den 28 Patienten mit beurteilbarer Pathologie nur 11 % eine MPR und nur 1 Patient (4 %) eine pCR. Es ist bekannt, dass die pathologischen Ansprechraten in engem Zusammenhang mit der postoperativen Rezidivrate und der Überlebenszeit stehen. Es wäre klinisch bedeutsam, die pathologische Ansprechrate neoadjuvanter Osimertinib-Patienten durch Kombinationstherapiestrategien weiter zu steigern, was die postoperativen Rezidivraten senken und das Gesamtüberleben verbessern könnte.

Aspirin, ein klassisches Medikament, das für seine blutplättchenhemmende Wirkung bekannt ist, zeichnet sich durch Sicherheit, Erschwinglichkeit und einfache Zugänglichkeit aus. Seine potenzielle Rolle bei der Krebsbehandlung wurde umfassend erforscht. Aktuelle Studien haben Folgendes gezeigt:1. Frauen, die mindestens dreimal pro Woche Aspirin einnehmen, haben ein um 16 % geringeres Risiko, an Brustkrebs zu erkranken.2. Aspirin verstärkt die Wirksamkeit des Antitumormedikaments Sorafenib in Mausmodellen für Lungenkrebs und Melanom mit RAS-Genmutationen.3. Durch die Bindung an die Schlüsselaminosäure Glu225 hemmt Aspirin die enzymatische Aktivität der Acetylheparinase und unterdrückt dadurch die Tumorangiogenese und Metastasierung.4. Aspirin steigert die Wirksamkeit der T-Zell-Therapie und stärkt die körpereigene Immunantwort gegen Krebs.5. Aspirin hat die FDA-Zulassung für den präventiven Einsatz bei Darmkrebs erhalten. Zahlreiche klinische und grundlegende Studien haben die Rolle von Aspirin bei der Krebsprävention und -behandlung bestätigt. Darüber hinaus haben unsere früheren Untersuchungen gezeigt, dass Aspirin die mit Osimertinib verbundene immunsuppressive Mikroumgebung verbessert, die zytotoxische T-Zell-Funktion aktiviert und die Tötungsfähigkeit von T-Zellen gegen Tumorzellen erhöht, was letztendlich die Apoptose von Tumorzellen fördert. Lungenkrebspatienten sind von Natur aus hyperkoagulierbar und anfällig für kritische kardiovaskuläre Ereignisse. Die regelmäßige Einnahme von niedrig dosiertem Aspirin verringert die Häufigkeit koronarer Ereignisse bei Lungenkrebspatienten. Wenn daher weitere Beweise die Fähigkeit von Aspirin bestätigen, die Osimertinib-Resistenz über die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung hinaus zu überwinden, könnte die Kombination von Osimertinib mit Aspirin in der neoadjuvanten Therapie von NSCLC-Patienten möglicherweise das pathologische Ansprechen verbessern, postoperative Rezidive reduzieren und die Gesamtprognose von Patienten, die für einen chirurgischen Eingriff in Frage kommen, weiter verbessern.