En fas II-studie som utvärderar Osimertinib kombinerat med aspirin neoadjuvant terapi för resektabel EGFR-muterad icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

Lungcancer är för närvarande den främsta orsaken till cancerrelaterade dödsfall hos människor, med dess incidens och dödlighet som kontinuerligt ökar. Bland dem står icke-småcellig lungcancer (NSCLC) för den stora majoriteten av lungcancerfallen (cirka 80%). Ungefär en tredjedel av NSCLC-fallen är i tidigt stadium och potentiellt resekterbara. Kurativ kirurgisk resektion är den primära behandlingsmetoden för dessa patienter. Men även med kurativ kirurgi behöver 5-årsöverlevnaden för patienter fortfarande förbättras. Det har rapporterats att cirka 30-55 % av patienter med NSCLC i tidigt stadium upplever återfall inom 5 år efter operationen, vilket indikerar närvaron av ockulta mikrometastaser i tidig NSCLC. Neoadjuvant behandling före operation kan eliminera mikrometastaser, minska tumörer och minska risken för återfall, och därigenom förbättra patientens prognos och förlänga överlevnaden. Tidigare studier har visat att neoadjuvant kemoterapi endast uppnår en 5% förbättring av den totala överlevnaden (OS) för patienter, och de toxiska biverkningarna av kemoterapi begränsar dess breda kliniska tillämpning. Därför finns det ett akut behov av bättre neoadjuvanta behandlingsstrategier för att förbättra patienternas överlevnad.

Forskning har visat att epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) spelar en betydande roll i förekomsten och utvecklingen av icke-småcellig lungcancer (NSCLC). För patienter med resektabelt stadium IIA till IIIB NSCLC utan EGFR-mutationer har uppkomsten av neoadjuvant immunterapi i kombination med kemoterapi visat sig signifikant förlänga patientens progressionsfria överlevnad, förbättra den patologiska fullständiga responsen (pCR) och inte öka förekomsten av negativa effekter. händelser, vilket ger överlevnadsfördelar för patienterna. I fallet med resekterbar stadium IIA till IIIB NSCLC-patienter med EGFR-mutationer har flera riktade neoadjuvanta behandlingsförsök med tredje generationens EGFR-TKI som osimertinib gjorts, med lovande data som visar gynnsamma resultat.

2019 års världskonferens om lungcancer (WCLC) rapporterade en klinisk fas II-studie med osimertinib som neoadjuvant terapi för patienter med EGFR-mutant NSCLC. Tjugosju patienter med stadium I-IIIA EGFR mutant NSCLC fick 1-2 månaders osimertinib som neoadjuvant behandling före operation. Den största patologiska svarsfrekvensen (MPR) för 6 bedömbara patienter var 16 % och den objektiva svarsfrekvensen (ORR) var 66 %. Trettiotre procent av patienterna uppnådde patologisk downstage. I en uppdaterad effektutvärdering av 27 patienter som presenterades vid American Society of Clinical Oncology (ASCO) möte 2023, var MPR 15 %, ORR var 48 %, R0 resektionsfrekvens var 89 %, median sjukdomsfri överlevnad (mDFS) var 32,4 månader och medianöverlevnad (mOS) nåddes inte. En annan retrospektiv studie från verkligheten som presenterades vid WCLC 2021 undersökte också effektiviteten och säkerheten av osmertinib i neoadjuvant terapi för patienter i stadium I-IIIB. Sjutton patienter som fick osimertinib som neoadjuvant behandling hade en MPR på 23,5 %, patologisk fullständig respons (pCR) på 5,9 % och ORR på 88,2 %. Sammantaget tolererades behandlingen väl. Halvtidsresultaten av NEOS-studien som presenterades vid ASCOs årsmöte 2021 bekräftade ytterligare fördelarna med osimertinib som neoadjuvant terapi, även om uppgifterna fortfarande är omogna. Från den 17 oktober 2018 till den 8 juni 2021 screenades totalt 88 patienter och 40 patienter inkluderades slutligen. Bland de 38 patienter som fullföljde 6 veckors neoadjuvant behandling med osimertinib var ORR 71,1 % (27/38), och sjukdomskontrollgraden nådde 100 %. Detta indikerar att ingen sjukdomsprogression inträffade under den neoadjuvanta behandlingen, och 71,1 % av patienterna hade signifikant tumörkrympning, vilket skapade en möjlighet att minska omfattningen av kirurgisk resektion, minska svårigheten med kirurgi och förbättra kirurgiska resultat. Men bland de 28 patienterna med bedömbar patologi uppnådde endast 11 % MPR och endast 1 patient (4 %) uppnådde pCR. Det är välkänt att patologiska svarsfrekvenser är nära relaterade till postoperativt återfall och överlevnadstid. Det skulle vara kliniskt signifikant att ytterligare förbättra den patologiska svarsfrekvensen hos neoadjuvanta patienter med osimertinib genom kombinationsterapistrategier, vilket skulle kunna minska antalet postoperativa återfall och förbättra den totala överlevnaden.

Aspirin, ett klassiskt läkemedel känt för sina trombocythämmande effekter, uppvisar säkerhet, prisvärdhet och lättillgänglighet. Dess potentiella roll i cancerbehandling har undersökts brett. Nyligen genomförda studier har visat följande:1. Kvinnor som tar aspirin minst tre gånger i veckan har en 16 % minskad risk att utveckla bröstcancer.2. Aspirin ökar effekten av antitumörläkemedlet sorafenib i musmodeller av lungcancer och melanom med RAS-genmutationer.3. Genom att binda till nyckelaminosyran Glu225 hämmar aspirin den enzymatiska aktiviteten av acetylheparinas, och undertrycker därigenom tumörangiogenes och metastaser.4. Aspirin ökar effektiviteten av T-cellsterapi och förbättrar kroppens immunsvar mot cancer.5. Aspirin har fått FDA-godkännande för dess förebyggande användning vid kolorektal cancer. Ett flertal kliniska och grundläggande prövningar har validerat acetylsalicylsyrans roll i förebyggande och behandling av cancer. Dessutom indikerade vår tidigare forskning att acetylsalicylsyra förbättrar den immunsuppressiva mikromiljön associerad med osimertinib, aktiverar cytotoxisk T-cellsfunktion och förbättrar dödandeförmågan hos T-celler mot tumörceller, vilket i slutändan främjar tumörcellapoptos. Lungcancerpatienter upplever i sig ett hyperkoagulerbart tillstånd och är benägna att drabbas av kritiska kardiovaskulära händelser. Regelbunden användning av aspirin i låga doser minskar förekomsten av kranskärlshändelser hos lungcancerpatienter. Därför, om ytterligare bevis bekräftar aspirins förmåga att övervinna osimertinibresistens utöver dess trombocythämmande effekter, kan kombinationen av osimertinib med acetylsalicylsyra i neoadjuvant terapi för NSCLC-patienter potentiellt förbättra det patologiska svaret, minska postoperativt återfall och ytterligare förbättra den övergripande prognosen för patienter som är kvalificerade för kirurgisk intervention.