Studie fáze II hodnotící osimertinib v kombinaci s neoadjuvantní terapií aspirinem u resekovatelného EGFR mutovaného nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Rakovina plic je v současnosti hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou u lidí, přičemž její incidence a úmrtnost neustále roste. Mezi nimi představuje nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) naprostou většinu případů rakoviny plic (přibližně 80 %). Asi jedna třetina případů NSCLC je v raném stádiu a potenciálně resekabilní. Kurativní chirurgická resekce je primární léčebný přístup pro tyto pacienty. I při kurativní operaci však 5letá míra přežití pacientů stále potřebuje zlepšení. Bylo hlášeno, že přibližně 30–55 % pacientů v časném stadiu NSCLC zaznamená recidivu během 5 let po operaci, což ukazuje na přítomnost okultních mikrometastáz v časném NSCLC. Neoadjuvantní terapie před operací může eliminovat mikrometastázy, zmenšit nádory a snížit riziko recidivy, a tím zlepšit prognózu pacientů a prodloužit přežití. Předchozí studie ukázaly, že neoadjuvantní chemoterapie dosahuje u pacientů pouze 5% zlepšení celkového přežití (OS) a toxické vedlejší účinky chemoterapie omezují její široké klinické použití. Proto existuje naléhavá potřeba lepších neoadjuvantních léčebných strategií pro zvýšení přežití pacientů.

Výzkum ukázal, že receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) hraje významnou roli ve výskytu a progresi nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). U pacientů s resekabilním stadiem IIA až IIIB NSCLC bez mutací EGFR bylo zjištěno, že vznik neoadjuvantní imunoterapie v kombinaci s chemoterapií významně prodlužuje pacientovo přežití bez progrese, zlepšuje míru patologické kompletní odpovědi (pCR) a nezvyšuje výskyt nežádoucích událostech, a tím poskytuje pacientům výhody přežití. V případě pacientů s resekabilním stadiem IIA až IIIB NSCLC s mutacemi EGFR bylo provedeno několik pokusů o cílenou neoadjuvantní léčbu pomocí EGFR-TKI třetí generace, jako je osimertinib, se slibnými údaji prokazujícími příznivé výsledky.

Světová konference o rakovině plic (WCLC) v roce 2019 oznámila klinickou studii fáze II s použitím osimertinibu jako neoadjuvantní terapie u pacientů s NSCLC s mutantem EGFR. Dvacet sedm pacientů s EGFR mutantním NSCLC stadia I-IIIA dostávalo před operací 1-2 měsíce osimertinib jako neoadjuvantní léčbu. Míra hlavní patologické odpovědi (MPR) u 6 hodnotitelných pacientů byla 16 % a míra objektivní odpovědi (ORR) byla 66 %. U 33 procent pacientů bylo dosaženo patologického downstagingu. V aktualizovaném hodnocení účinnosti 27 pacientů prezentovaných na setkání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) v roce 2023 byla MPR 15 %, ORR 48 %, míra resekce R0 byla 89 %, medián přežití bez onemocnění (mDFS) byl 32,4 měsíců a medián celkového přežití (mOS) nebyl dosažen. Další retrospektivní studie z reálného světa prezentovaná na WCLC 2021 také zkoumala účinnost a bezpečnost osimertinibu v neoadjuvantní léčbě u pacientů ve stádiu I-IIIB. Sedmnáct pacientů, kteří dostávali osimertinib jako neoadjuvantní léčbu, mělo MPR 23,5 %, míru patologické kompletní odpovědi (pCR) 5,9 % a ORR 88,2 %. Celkově byla léčba dobře snášena. Střednědobé výsledky studie NEOS prezentované na výročním zasedání ASCO v roce 2021 dále potvrdily přínosy osimertinibu jako neoadjuvantní terapie, ačkoli data jsou stále nezralá. Od 17. října 2018 do 8. června 2021 bylo vyšetřeno celkem 88 pacientů a nakonec bylo zařazeno 40 pacientů. Mezi 38 pacienty, kteří dokončili 6 týdnů neoadjuvantní terapie osimertinibem, byla ORR 71,1 % (27/38) a míra kontroly onemocnění dosáhla 100 %. To ukazuje, že během neoadjuvantní léčby nedošlo k žádné progresi onemocnění a 71,1 % pacientů mělo signifikantní zmenšení nádoru, což vytvořilo příležitost snížit rozsah chirurgické resekce, snížit obtížnost operace a zlepšit chirurgické výsledky. Mezi 28 pacienty s hodnotitelnou patologií však pouze 11 % dosáhlo MPR a pouze 1 pacient (4 %) dosáhl pCR. Je dobře známo, že míra patologické odpovědi úzce souvisí s pooperační recidivou a dobou přežití. Bylo by klinicky významné dále zvýšit míru patologické odpovědi u neoadjuvantních pacientů s osimertinibem prostřednictvím strategií kombinované terapie, což by mohlo snížit míru pooperační recidivy a zlepšit celkové přežití.

Aspirin, klasický lék známý svými protidestičkovými účinky, vykazuje bezpečnost, cenovou dostupnost a snadnou dostupnost. Jeho potenciální role v léčbě rakoviny byla široce prozkoumána. Nedávné studie prokázaly následující: 1. Ženy, které užívají aspirin alespoň třikrát týdně, mají o 16 % snížené riziko vzniku rakoviny prsu.2. Aspirin zvyšuje účinnost protinádorového léku sorafenib u myších modelů rakoviny plic a melanomu s mutacemi genu RAS.3. Vazbou na klíčovou aminokyselinu Glu225 inhibuje aspirin enzymatickou aktivitu acetylheparinázy, čímž potlačuje angiogenezi a metastázy nádoru.4. Aspirin zvyšuje účinnost terapie T-buněk a posiluje imunitní odpověď těla proti rakovině.5. Aspirin získal schválení FDA pro jeho preventivní použití u kolorektálního karcinomu. Četné klinické a základní studie potvrdily roli aspirinu v prevenci a léčbě rakoviny. Náš dřívější výzkum navíc ukázal, že aspirin zlepšuje imunosupresivní mikroprostředí spojené s osimertinibem, aktivuje funkci cytotoxických T-buněk a zvyšuje schopnost zabíjení T-buněk proti nádorovým buňkám, což v konečném důsledku podporuje apoptózu nádorových buněk. Pacienti s rakovinou plic přirozeně zažívají hyperkoagulační stav a jsou náchylní ke kritickým kardiovaskulárním příhodám. Pravidelné užívání nízkých dávek aspirinu snižuje výskyt koronárních příhod u pacientů s rakovinou plic. Pokud tedy další důkazy potvrdí schopnost aspirinu překonat rezistenci na osimertinib nad rámec jeho protidestičkových účinků, kombinace osimertinibu s aspirinem v neoadjuvantní léčbě pacientů s NSCLC by mohla potenciálně zvýšit patologickou odpověď, snížit pooperační recidivu a dále zlepšit celkovou prognózu pacientů vhodných k chirurgické intervenci.