Um estudo de fase II avaliando osimertinibe combinado com terapia neoadjuvante com aspirina para câncer de pulmão de células não pequenas com mutação de EGFR ressecável (NSCLC)

O cancro do pulmão é atualmente a principal causa de mortes relacionadas com cancro em humanos, com a sua incidência e taxas de mortalidade a aumentar continuamente. Entre eles, o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável pela grande maioria dos casos de cancro do pulmão (aproximadamente 80%). Cerca de um terço dos casos de CPNPC estão em estágio inicial e são potencialmente ressecáveis. A ressecção cirúrgica curativa é a principal abordagem de tratamento para esses pacientes. No entanto, mesmo com a cirurgia curativa, a taxa de sobrevivência dos pacientes em 5 anos ainda precisa de melhorias. Foi relatado que aproximadamente 30-55% dos pacientes com CPNPC em estágio inicial apresentam recorrência dentro de 5 anos após a cirurgia, indicando a presença de micrometástases ocultas no CPNPC inicial. A terapia neoadjuvante antes da cirurgia pode eliminar micrometástases, reduzir o tamanho dos tumores e reduzir o risco de recorrência, melhorando assim o prognóstico do paciente e prolongando a sobrevida. Estudos anteriores demonstraram que a quimioterapia neoadjuvante atinge apenas uma melhoria de 5% na sobrevida global (SG) dos pacientes, e os efeitos colaterais tóxicos da quimioterapia limitam sua ampla aplicação clínica. Portanto, há uma necessidade urgente de melhores estratégias de tratamento neoadjuvante para aumentar a sobrevida dos pacientes.

A pesquisa mostrou que o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) desempenha um papel significativo na ocorrência e progressão do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Para pacientes ressecáveis ​​de estágio IIA a IIIB com NSCLC sem mutações de EGFR, descobriu-se que o surgimento da imunoterapia neoadjuvante combinada com quimioterapia prolonga significativamente a sobrevida livre de progressão do paciente, melhora a taxa de resposta patológica completa (pCR) e não aumenta a incidência de efeitos adversos eventos, proporcionando assim benefícios de sobrevivência aos pacientes. No caso de pacientes ressecáveis ​​de estágio IIA a IIIB com NSCLC com mutações de EGFR, foram feitas várias tentativas de tratamento neoadjuvante direcionado usando EGFR-TKIs de terceira geração, como osimertinibe, com dados promissores demonstrando resultados favoráveis.

A Conferência Mundial sobre Câncer de Pulmão (WCLC) de 2019 relatou um estudo clínico de fase II usando osimertinibe como terapia neoadjuvante para pacientes com NSCLC mutante de EGFR. Vinte e sete pacientes com NSCLC mutante de EGFR em estágio I-IIIA receberam 1-2 meses de osimertinibe como tratamento neoadjuvante antes da cirurgia. A principal taxa de resposta patológica (MPR) para 6 pacientes avaliáveis ​​foi de 16% e a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 66%. Trinta e três por cento dos pacientes atingiram o downstaging patológico. Em uma avaliação de eficácia atualizada de 27 pacientes apresentada na reunião da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2023, o MPR foi de 15%, a ORR foi de 48%, a taxa de ressecção R0 foi de 89%, a sobrevida livre de doença mediana (mDFS) foi de 32,4. meses, e a sobrevida global mediana (mOS) não foi alcançada. Outro estudo retrospectivo do mundo real apresentado no WCLC de 2021 também explorou a eficácia e segurança do osimertinibe na terapia neoadjuvante para pacientes em estágio I-IIIB. Dezessete pacientes que receberam osimertinibe como tratamento neoadjuvante apresentaram MPR de 23,5%, taxa de resposta patológica completa (pCR) de 5,9% e ORR de 88,2%. No geral, o tratamento foi bem tolerado. Os resultados de médio prazo do estudo NEOS apresentados na Reunião Anual da ASCO de 2021 confirmaram ainda mais os benefícios do osimertinibe como terapia neoadjuvante, embora os dados ainda sejam imaturos. De 17 de outubro de 2018 a 8 de junho de 2021, um total de 88 pacientes foram triados e 40 pacientes foram finalmente inscritos. Entre os 38 pacientes que completaram 6 semanas de terapia neoadjuvante com osimertinibe, a ORR foi de 71,1% (27/38) e a taxa de controle da doença atingiu 100%. Isso indica que nenhuma progressão da doença ocorreu durante o tratamento neoadjuvante e 71,1% dos pacientes apresentaram redução significativa do tumor, criando uma oportunidade para reduzir a extensão da ressecção cirúrgica, diminuir a dificuldade da cirurgia e melhorar os resultados cirúrgicos. No entanto, entre os 28 pacientes com patologia avaliável, apenas 11% alcançaram MPR e apenas 1 paciente (4%) alcançou pCR. É bem conhecido que as taxas de resposta patológica estão intimamente relacionadas à recorrência pós-operatória e ao tempo de sobrevivência. Seria clinicamente significativo aumentar ainda mais a taxa de resposta patológica de pacientes neoadjuvantes com osimertinibe por meio de estratégias de terapia combinada, o que poderia reduzir as taxas de recorrência pós-operatória e melhorar a sobrevida global.

A aspirina, um medicamento clássico conhecido por seus efeitos antiplaquetários, apresenta segurança, preço acessível e fácil acesso. Seu papel potencial no tratamento do câncer tem sido amplamente explorado. Estudos recentes demonstraram o seguinte:1. Mulheres que tomam aspirina pelo menos três vezes por semana têm um risco 16% reduzido de desenvolver câncer de mama.2. A aspirina aumenta a eficácia do medicamento antitumoral sorafenibe em modelos de camundongos com câncer de pulmão e melanoma com mutações no gene RAS.3. Ao ligar-se ao aminoácido chave Glu225, a aspirina inibe a atividade enzimática da acetil-heparinase, suprimindo assim a angiogênese tumoral e a metástase.4. A aspirina aumenta a eficácia da terapia com células T e melhora a resposta imunológica do corpo contra o câncer.5. A aspirina recebeu aprovação da FDA para seu uso preventivo no câncer colorretal. Numerosos ensaios clínicos e básicos validaram o papel da aspirina na prevenção e tratamento do câncer. Além disso, nossa pesquisa anterior indicou que a aspirina melhora o microambiente imunossupressor associado ao osimertinibe, ativa a função das células T citotóxicas e aumenta a capacidade de matar as células T contra as células tumorais, promovendo, em última análise, a apoptose das células tumorais. Pacientes com câncer de pulmão apresentam inerentemente um estado de hipercoagulabilidade e são propensos a eventos cardiovasculares críticos. O uso regular de aspirina em baixas doses reduz a incidência de eventos coronários em pacientes com câncer de pulmão. Portanto, se mais evidências confirmarem a capacidade da aspirina de superar a resistência ao osimertinibe além de seus efeitos antiplaquetários, a combinação de osimertinibe com aspirina na terapia neoadjuvante para pacientes com CPNPC poderia potencialmente aumentar a resposta patológica, reduzir a recorrência pós-operatória e melhorar ainda mais o prognóstico geral dos pacientes elegíveis para intervenção cirúrgica.