Badanie fazy II oceniające ozymertynib w skojarzeniu z terapią neoadjuwantową aspiryną w leczeniu resekcyjnego niedrobnokomórkowego raka płuc z mutacją EGFR (NSCLC)

Rak płuc jest obecnie główną przyczyną zgonów spowodowanych nowotworami u ludzi, a wskaźniki jego zachorowalności i śmiertelności stale rosną. Wśród nich niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) stanowi zdecydowaną większość przypadków raka płuc (około 80%). Około jedna trzecia przypadków NSCLC jest we wczesnym stadium i potencjalnie nadaje się do resekcji. Podstawową metodą leczenia tych pacjentów jest lecznicza resekcja chirurgiczna. Jednak nawet w przypadku leczenia operacyjnego wskaźnik 5-letniego przeżycia pacjentów nadal wymaga poprawy. Donoszono, że u około 30–55% pacjentów z NSCLC we wczesnym stadium dochodzi do nawrotu choroby w ciągu 5 lat po operacji, co wskazuje na obecność ukrytych mikroprzerzutów we wczesnym stadium NSCLC. Terapia neoadjuwantowa przed operacją może wyeliminować mikroprzerzuty, zmniejszyć wielkość guza i zmniejszyć ryzyko nawrotu, poprawiając w ten sposób rokowanie pacjenta i wydłużając przeżycie. Poprzednie badania wykazały, że chemioterapia neoadiuwantowa zapewnia jedynie 5% poprawę całkowitego czasu przeżycia (OS), a toksyczne skutki uboczne chemioterapii ograniczają jej szerokie zastosowanie kliniczne. Dlatego istnieje pilna potrzeba opracowania lepszych strategii leczenia neoadjuwantowego, aby zwiększyć przeżycie pacjentów.

Badania wykazały, że receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) odgrywa znaczącą rolę w występowaniu i progresji niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC). Stwierdzono, że w przypadku resekcyjnych pacjentów z NSCLC w stopniach IIA do IIIB bez mutacji EGFR pojawienie się immunoterapii neoadjuwantowej w połączeniu z chemioterapią znacząco wydłuża przeżycie wolne od progresji, poprawia odsetek całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) i nie zwiększa częstości występowania działań niepożądanych. zdarzeń, zapewniając w ten sposób korzyści w zakresie przeżycia pacjentów. W przypadku resekcyjnych pacjentów z NSCLC w stopniach IIA do IIIB, z mutacjami w genie EGFR, podjęto kilka prób celowanego leczenia neoadjuwantowego z zastosowaniem EGFR-TKI trzeciej generacji, takich jak ozymertynib, a obiecujące dane wykazały korzystne wyniki.

Światowa Konferencja na temat Raka Płuca (WCLC) z 2019 r. zgłosiła badanie kliniczne II fazy z zastosowaniem ozymertynibu w terapii neoadjuwantowej u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR. Dwudziestu siedmiu pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR w stopniu I-IIIA otrzymywało ozymertynib przez 1-2 miesiące w ramach leczenia neoadjuwantowego przed operacją. Odsetek głównych odpowiedzi patologicznych (MPR) u 6 możliwych do oceny pacjentów wyniósł 16%, a odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 66%. U trzydziestu trzech procent pacjentów doszło do patologicznego obniżenia stopnia zaawansowania. W zaktualizowanej ocenie skuteczności u 27 pacjentów przedstawionej na posiedzeniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2023 r. stwierdzono, że MPR wyniósł 15%, ORR wyniósł 48%, odsetek resekcji R0 wyniósł 89%, mediana czasu przeżycia wolnego od choroby (mDFS) wyniosła 32,4 miesięcy, a mediana przeżycia całkowitego (mOS) nie została osiągnięta. W innym retrospektywnym badaniu przeprowadzonym w świecie rzeczywistym zaprezentowanym na WCLC w 2021 r. oceniano również skuteczność i bezpieczeństwo ozymertynibu w terapii neoadjuwantowej u pacjentów w stadium I–IIIB. U siedemnastu pacjentów, którzy otrzymali ozymertynib w leczeniu neoadjuwantowym, wskaźnik MPR wyniósł 23,5%, odsetek całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) wyniósł 5,9%, a ORR wyniósł 88,2%. Ogólnie leczenie było dobrze tolerowane. Średniookresowe wyniki badania NEOS zaprezentowane na dorocznym spotkaniu ASCO w 2021 r. dodatkowo potwierdziły korzyści ze stosowania ozymertynibu w terapii neoadiuwantowej, chociaż dane są jeszcze niedojrzałe. Od 17 października 2018 r. do 8 czerwca 2021 r. przebadano łącznie 88 pacjentów, a ostatecznie do badania zakwalifikowano 40 pacjentów. Wśród 38 pacjentów, którzy ukończyli 6 tygodni leczenia neoadiuwantowego ozymertynibem, ORR wyniósł 71,1% (27/38), a wskaźnik kontroli choroby osiągnął 100%. Oznacza to, że w trakcie leczenia neoadjuwantowego nie nastąpiła progresja choroby, a u 71,1% pacjentów zaobserwowano znaczne zmniejszenie guza, co stwarza szansę na zmniejszenie zakresu resekcji chirurgicznej, zmniejszenie trudności operacji i poprawę wyników chirurgicznych. Jednakże spośród 28 pacjentów z dającą się ocenić patologią tylko 11% osiągnęło MPR, a tylko 1 pacjent (4%) osiągnął pCR. Powszechnie wiadomo, że odsetek odpowiedzi patologicznych jest ściśle powiązany z częstością nawrotów pooperacyjnych i czasem przeżycia. Klinicznie istotne byłoby dalsze zwiększanie odsetka odpowiedzi patologicznej u pacjentów leczonych neoadjuwantem ozymertynibu poprzez strategie terapii skojarzonej, które mogłyby zmniejszyć częstość nawrotów pooperacyjnych i poprawić całkowite przeżycie.

Aspiryna, klasyczny lek znany z działania przeciwpłytkowego, charakteryzuje się bezpieczeństwem, przystępną ceną i łatwą dostępnością. Jego potencjalna rola w leczeniu raka była szeroko badana. Ostatnie badania wykazały, co następuje: 1. U kobiet przyjmujących aspirynę co najmniej trzy razy w tygodniu ryzyko zachorowania na raka piersi jest o 16% zmniejszone.2. Aspiryna zwiększa skuteczność leku przeciwnowotworowego sorafenibu w mysich modelach raka płuc i czerniaka z mutacjami genu RAS.3. Wiążąc się z kluczowym aminokwasem Glu225, aspiryna hamuje aktywność enzymatyczną acetyloheparynazy, hamując w ten sposób angiogenezę nowotworu i przerzuty.4. Aspiryna zwiększa skuteczność terapii limfocytami T i wzmacnia odpowiedź immunologiczną organizmu na raka.5. Aspiryna uzyskała zgodę FDA na jej zapobiegawcze zastosowanie w leczeniu raka jelita grubego. Liczne badania kliniczne i podstawowe potwierdziły rolę aspiryny w zapobieganiu i leczeniu raka. Co więcej, nasze wcześniejsze badania wykazały, że aspiryna poprawia mikrośrodowisko immunosupresyjne związane z ozymertynibem, aktywuje funkcję cytotoksycznych limfocytów T i zwiększa zdolność limfocytów T do zabijania komórek nowotworowych, ostatecznie promując apoptozę komórek nowotworowych. Pacjenci z rakiem płuc z natury doświadczają stanu nadkrzepliwości i są podatni na krytyczne zdarzenia sercowo-naczyniowe. Regularne stosowanie aspiryny w małych dawkach zmniejsza częstość występowania incydentów wieńcowych u pacjentów z rakiem płuc. Dlatego też, jeśli dalsze dowody potwierdzą zdolność aspiryny do przezwyciężania oporności na ozymertynib wykraczającą poza jej działanie przeciwpłytkowe, łączenie ozymertynibu z aspiryną w terapii neoadjuwantowej pacjentów z NSCLC może potencjalnie zwiększyć odpowiedź patologiczną, zmniejszyć ryzyko nawrotu pooperacyjnego i jeszcze bardziej poprawić ogólne rokowanie pacjentów kwalifikujących się do interwencji chirurgicznej.