Een fase II-studie ter evaluatie van osimertinib in combinatie met aspirine neoadjuvante therapie voor reseceerbare EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

Longkanker is momenteel de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen bij mensen, waarbij de incidentie en sterftecijfers voortdurend stijgen. Onder hen is niet-kleincellige longkanker (NSCLC) verantwoordelijk voor de overgrote meerderheid van de gevallen van longkanker (ongeveer 80%). Ongeveer een derde van de NSCLC-gevallen bevindt zich in een vroeg stadium en is mogelijk reseceerbaar. Curatieve chirurgische resectie is de primaire behandelmethode voor deze patiënten. Maar zelfs met curatieve chirurgie moet de vijfjaarsoverleving van patiënten nog steeds worden verbeterd. Er is gerapporteerd dat ongeveer 30-55% van de patiënten met NSCLC in een vroeg stadium binnen 5 jaar na de operatie een recidief ervaart, wat wijst op de aanwezigheid van occulte micro-metastasen bij vroeg NSCLC. Neoadjuvante therapie vóór een operatie kan micro-metastasen elimineren, tumoren verkleinen en het risico op herhaling verminderen, waardoor de prognose van de patiënt wordt verbeterd en de overleving wordt verlengd. Eerdere studies hebben aangetoond dat neoadjuvante chemotherapie slechts een verbetering van 5% in de algehele overleving (OS) voor patiënten oplevert, en dat de toxische bijwerkingen van chemotherapie de brede klinische toepassing ervan beperken. Daarom is er dringend behoefte aan betere neoadjuvante behandelstrategieën om de overleving van de patiënt te verbeteren.

Onderzoek heeft aangetoond dat de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) een belangrijke rol speelt bij het optreden en de progressie van niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Bij patiënten met resectabel stadium IIA tot IIIB NSCLC zonder EGFR-mutaties is gebleken dat de opkomst van neoadjuvante immunotherapie in combinatie met chemotherapie de progressievrije overleving van de patiënt aanzienlijk verlengt, het pathologische complete responspercentage (pCR) verbetert en de incidentie van bijwerkingen niet verhoogt. gebeurtenissen, waardoor overlevingsvoordelen voor patiënten worden geboden. In het geval van reseceerbare stadium IIA tot IIIB NSCLC-patiënten met EGFR-mutaties zijn verschillende gerichte neoadjuvante behandelingspogingen ondernomen met behulp van derde generatie EGFR-TKI's zoals osimertinib, met veelbelovende gegevens die gunstige resultaten aantonen.

De Wereldconferentie over longkanker (WCLC) van 2019 rapporteerde een fase II klinische studie waarbij osimertinib werd gebruikt als neoadjuvante therapie voor patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC. Zevenentwintig patiënten met stadium I-IIIA EGFR-mutant NSCLC kregen voorafgaand aan de operatie 1-2 maanden osimertinib als neoadjuvante behandeling. Het belangrijkste pathologische responspercentage (MPR) voor 6 beoordeelbare patiënten was 16%, en het objectieve responspercentage (ORR) was 66%. Drieëndertig procent van de patiënten bereikte een pathologische downstaging. In een bijgewerkte werkzaamheidsevaluatie van 27 patiënten, gepresenteerd op de bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) in 2023, was de MPR 15%, de ORR 48%, het R0-resectiepercentage 89% en de mediane ziektevrije overleving (mDFS) 32,4. maanden, en de mediane totale overleving (mOS) werd niet bereikt. Een ander real-world retrospectief onderzoek dat op de WCLC van 2021 werd gepresenteerd, onderzocht ook de werkzaamheid en veiligheid van osimertinib bij neoadjuvante therapie voor stadium I-IIIB-patiënten. Zeventien patiënten die osimertinib als neoadjuvante behandeling kregen, hadden een MPR van 23,5%, een pathologisch complete respons (pCR) van 5,9% en een ORR van 88,2%. Over het algemeen werd de behandeling goed verdragen. De tussentijdse resultaten van de NEOS-studie, gepresenteerd op de ASCO-jaarvergadering van 2021, bevestigden verder de voordelen van osimertinib als neoadjuvante therapie, hoewel de gegevens nog onvolgroeid zijn. Van 17 oktober 2018 tot 8 juni 2021 werden in totaal 88 patiënten gescreend en uiteindelijk werden 40 patiënten geïncludeerd. Onder de 38 patiënten die 6 weken neoadjuvante behandeling met osimertinib voltooiden, was de ORR 71,1% (27/38) en bereikte het ziektecontrolepercentage 100%. Dit geeft aan dat er geen ziekteprogressie optrad tijdens de neoadjuvante behandeling, en dat bij 71,1% van de patiënten de tumor aanzienlijk was gekrompen, waardoor de mogelijkheid ontstond om de omvang van de chirurgische resectie te verminderen, de moeilijkheidsgraad van de operatie te verminderen en de chirurgische resultaten te verbeteren. Van de 28 patiënten met beoordeelbare pathologie bereikte echter slechts 11% MPR, en slechts 1 patiënt (4%) bereikte pCR. Het is bekend dat de pathologische responspercentages nauw verband houden met het postoperatieve recidief en de overlevingstijd. Het zou klinisch significant zijn om het pathologische responspercentage van neoadjuvante osimertinib-patiënten verder te verbeteren door middel van combinatietherapiestrategieën, die het postoperatieve recidiefpercentage zouden kunnen verminderen en de algehele overleving zouden kunnen verbeteren.

Aspirine, een klassiek medicijn dat bekend staat om zijn antibloedplaatjeseffecten, vertoont veiligheid, betaalbaarheid en gemakkelijke toegankelijkheid. De potentiële rol ervan bij de behandeling van kanker is uitgebreid onderzocht. Recente onderzoeken hebben het volgende aangetoond: 1. Vrouwen die minstens drie keer per week aspirine gebruiken, hebben een 16% lager risico op het ontwikkelen van borstkanker.2. Aspirine verbetert de werkzaamheid van het antitumormedicijn sorafenib in muismodellen van longkanker en melanoom met RAS-genmutaties.3. Door zich te binden aan het sleutelaminozuur Glu225 remt aspirine de enzymatische activiteit van acetylheparinase, waardoor tumorangiogenese en metastase worden onderdrukt.4. Aspirine verhoogt de effectiviteit van T-celtherapie en versterkt de immuunrespons van het lichaam tegen kanker.5. Aspirine heeft goedkeuring gekregen van de FDA voor het preventieve gebruik ervan bij colorectale kanker. Talrijke klinische en fundamentele onderzoeken hebben de rol van aspirine bij de preventie en behandeling van kanker gevalideerd. Bovendien gaf ons eerdere onderzoek aan dat aspirine de immunosuppressieve micro-omgeving verbetert die geassocieerd wordt met osimertinib, de cytotoxische T-celfunctie activeert en het dodende vermogen van T-cellen tegen tumorcellen verbetert, wat uiteindelijk de apoptose van tumorcellen bevordert. Longkankerpatiënten ervaren inherent een toestand van hypercoagulatie en zijn vatbaar voor kritieke cardiovasculaire gebeurtenissen. Regelmatig gebruik van lage doses aspirine vermindert de incidentie van coronaire voorvallen bij longkankerpatiënten. Daarom, als verder bewijs het vermogen van aspirine bevestigt om de resistentie tegen osimertinib te overwinnen die verder gaat dan de bloedplaatjesaggregatieremmende effecten, zou het combineren van osimertinib met aspirine bij neoadjuvante therapie voor NSCLC-patiënten mogelijk de pathologische respons kunnen verbeteren, het postoperatieve recidief kunnen verminderen en de algehele prognose van patiënten die in aanmerking komen voor chirurgische interventie verder kunnen verbeteren.