En fase II-studie som evaluerer Osimertinib kombinert med aspirin neoadjuvant terapi for resektabel EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

Lungekreft er for tiden den ledende årsaken til kreftrelaterte dødsfall hos mennesker, med forekomst og dødelighet som øker kontinuerlig. Blant dem utgjør ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) det store flertallet av lungekrefttilfellene (omtrent 80 %). Omtrent en tredjedel av NSCLC-tilfellene er tidlig stadium og potensielt resekterbare. Kurativ kirurgisk reseksjon er den primære behandlingstilnærmingen for disse pasientene. Selv med kurativ kirurgi trenger imidlertid 5-års overlevelsesraten for pasienter fortsatt forbedring. Det er rapportert at omtrent 30-55 % av pasienter med tidlig stadium av NSCLC opplever tilbakefall innen 5 år etter operasjonen, noe som indikerer tilstedeværelsen av okkulte mikrometastaser ved tidlig NSCLC. Neoadjuvant terapi før operasjon kan eliminere mikrometastaser, redusere svulster og redusere risikoen for tilbakefall, og dermed forbedre pasientens prognose og forlenge overlevelsen. Tidligere studier har vist at neoadjuvant kjemoterapi bare oppnår en 5 % forbedring i total overlevelse (OS) for pasienter, og de toksiske bivirkningene av kjemoterapi begrenser dens brede kliniske anvendelse. Derfor er det et presserende behov for bedre neoadjuvante behandlingsstrategier for å øke pasientens overlevelse.

Forskning har vist at den epidermale vekstfaktorreseptoren (EGFR) spiller en betydelig rolle i forekomsten og progresjonen av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). For resektabel stadium IIA til IIIB NSCLC-pasienter uten EGFR-mutasjoner, har fremveksten av neoadjuvant immunterapi kombinert med kjemoterapi vist seg å forlenge pasientens progresjonsfrie overlevelse betydelig, forbedre den patologiske fullstendige responsraten (pCR) og ikke øke forekomsten av uønskede bivirkninger. hendelser, og gir dermed overlevelsesfordeler til pasientene. Når det gjelder resekterbart stadium IIA til IIIB NSCLC-pasienter med EGFR-mutasjoner, er det gjort flere målrettede neoadjuvante behandlingsforsøk med tredjegenerasjons EGFR-TKI-er som osimertinib, med lovende data som viser gunstige resultater.

2019 World Conference on Lung Cancer (WCLC) rapporterte en fase II klinisk studie med bruk av osimertinib som neoadjuvant terapi for pasienter med EGFR mutant NSCLC. Tjuesju pasienter med stadium I-IIIA EGFR mutant NSCLC fikk 1-2 måneder med osimertinib som neoadjuvant behandling før kirurgi. Den største patologiske responsraten (MPR) for 6 pasienter som kunne vurderes var 16 %, og den objektive responsraten (ORR) var 66 %. 33 prosent av pasientene oppnådde patologisk downstage. I en oppdatert effektevaluering av 27 pasienter presentert på American Society of Clinical Oncology (ASCO)-møtet i 2023, var MPR 15 %, ORR var 48 %, R0 reseksjonsrate var 89 %, median sykdomsfri overlevelse (mDFS) var 32,4 måneder, og median total overlevelse (mOS) ble ikke nådd. En annen retrospektiv studie fra den virkelige verden som ble presentert på WCLC i 2021, undersøkte også effekten og sikkerheten til osimertinib i neoadjuvant terapi for stadium I-IIIB-pasienter. Sytten pasienter som fikk osimertinib som neoadjuvant behandling hadde en MPR på 23,5 %, patologisk fullstendig respons (pCR) rate på 5,9 % og ORR på 88,2 %. Generelt ble behandlingen godt tolerert. Midttidsresultatene av NEOS-studien presentert på ASCOs årsmøte i 2021 bekreftet ytterligere fordelene med osimertinib som neoadjuvant terapi, selv om dataene fortsatt er umodne. Fra 17. oktober 2018 til 8. juni 2021 ble totalt 88 pasienter screenet, og 40 pasienter ble til slutt registrert. Blant de 38 pasientene som fullførte 6 uker med osimertinib neoadjuvant behandling, var ORR 71,1 % (27/38), og sykdomskontrollraten nådde 100 %. Dette indikerer at det ikke skjedde noen sykdomsprogresjon under den neoadjuvante behandlingen, og 71,1 % av pasientene hadde betydelig tumorkrymping, noe som skaper en mulighet til å redusere omfanget av kirurgisk reseksjon, redusere vanskeligheten med kirurgi og forbedre kirurgiske resultater. Blant de 28 pasientene med patologi som kan vurderes, oppnådde imidlertid bare 11 % MPR, og bare 1 pasient (4 %) oppnådde pCR. Det er velkjent at patologiske responsrater er nært knyttet til postoperativt residiv og overlevelsestid. Det vil være klinisk signifikant å ytterligere øke den patologiske responsraten til pasienter med neoadjuvante osimertinib-pasienter gjennom kombinasjonsterapistrategier, noe som kan redusere postoperative tilbakefallsrater og forbedre total overlevelse.

Aspirin, et klassisk medikament kjent for sine antiplate-effekter, viser sikkerhet, rimelighet og lett tilgjengelighet. Dens potensielle rolle i kreftbehandling har blitt mye utforsket. Nyere studier har vist følgende:1. Kvinner som tar aspirin minst tre ganger i uken har 16 % redusert risiko for å utvikle brystkreft.2. Aspirin øker effekten av antitumormedisinen sorafenib i musemodeller av lungekreft og melanom med RAS-genmutasjoner.3. Ved å binde seg til nøkkelaminosyren Glu225, hemmer aspirin den enzymatiske aktiviteten til acetylheparinase, og undertrykker derved tumorangiogenese og metastase.4. Aspirin øker effektiviteten av T-celleterapi og forbedrer kroppens immunrespons mot cancer.5. Aspirin har mottatt FDA-godkjenning for forebyggende bruk i tykktarmskreft. Tallrike kliniske og grunnleggende studier har validert rollen til aspirin i forebygging og behandling av kreft. Dessuten indikerte vår tidligere forskning at aspirin forbedrer det immunsuppressive mikromiljøet assosiert med osimertinib, aktiverer cytotoksisk T-cellefunksjon og forbedrer drepeevnen til T-celler mot tumorceller, noe som til slutt fremmer tumorcelleapoptose. Lungekreftpasienter opplever iboende en hyperkoagulerbar tilstand og er utsatt for kritiske kardiovaskulære hendelser. Regelmessig bruk av lavdose aspirin reduserer forekomsten av koronare hendelser hos lungekreftpasienter. Derfor, hvis ytterligere bevis bekrefter aspirins evne til å overvinne osimertinib-resistens utover dets antiplate-effekter, kan kombinasjon av osimertinib med aspirin i neoadjuvant terapi for NSCLC-pasienter potensielt forbedre patologisk respons, redusere postoperativt tilbakefall og ytterligere forbedre den generelle prognosen for pasienter som er kvalifisert for kirurgisk intervensjon.