Исследование фазы II по оценке осимертиниба в сочетании с неоадъювантной терапией аспирином при резектабельном немелкоклеточном раке легких с мутацией EGFR (НМРЛ)

Рак легких в настоящее время является основной причиной смертности людей от рака, причем уровень заболеваемости и смертности от него постоянно растет. Среди них подавляющее большинство случаев рака легких (около 80%) приходится на немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Около трети случаев НМРЛ находятся на ранней стадии и потенциально резектабельны. Основным методом лечения таких пациентов является радикальная хирургическая резекция. Однако даже при радикальном хирургическом вмешательстве 5-летняя выживаемость пациентов все еще нуждается в улучшении. Сообщалось, что примерно у 30-55% пациентов с НМРЛ на ранней стадии наблюдаются рецидивы в течение 5 лет после операции, что указывает на наличие скрытых микрометастазов на ранних стадиях НМРЛ. Неоадъювантная терапия перед операцией может устранить микрометастазы, уменьшить размеры опухоли и снизить риск рецидива, тем самым улучшая прогноз пациентов и увеличивая выживаемость. Предыдущие исследования показали, что неоадъювантная химиотерапия обеспечивает улучшение общей выживаемости (ОВ) пациентов только на 5%, а токсические побочные эффекты химиотерапии ограничивают ее широкое клиническое применение. Таким образом, существует острая необходимость в разработке более эффективных стратегий неоадъювантного лечения для повышения выживаемости пациентов.

Исследования показали, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) играет значительную роль в возникновении и прогрессировании немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). Было обнаружено, что для операбельных пациентов с НМРЛ стадий от IIA до IIIB без мутаций EGFR появление неоадъювантной иммунотерапии в сочетании с химиотерапией значительно продлевает выживаемость без прогрессирования пациентов, улучшает частоту полного патологического ответа (pCR) и не увеличивает частоту неблагоприятных осложнений. событий, тем самым обеспечивая преимущества для выживания пациентов. У пациентов с операбельным НМРЛ стадий от IIA до IIIB с мутациями EGFR было предпринято несколько попыток таргетного неоадъювантного лечения с использованием ИТК EGFR третьего поколения, таких как осимертиниб, с многообещающими данными, демонстрирующими благоприятные результаты.

Всемирная конференция по раку легких (WCLC) 2019 года сообщила о клиническом исследовании фазы II с использованием осимертиниба в качестве неоадъювантной терапии для пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR. Двадцать семь пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR стадии I-IIIA получали осимертиниб в качестве неоадъювантного лечения в течение 1-2 месяцев перед операцией. Частота основного патологического ответа (MPR) для 6 поддающихся оценке пациентов составила 16%, а частота объективного ответа (ЧОО) составила 66%. Тридцать три процента пациентов достигли патологического снижения стадии. В обновленной оценке эффективности 27 пациентов, представленной на собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2023 году, MPR составил 15%, ORR — 48%, частота резекции R0 — 89%, медиана безрецидивной выживаемости (mDFS) — 32,4. месяцев, а медиана общей выживаемости (mOS) не была достигнута. Еще одно реальное ретроспективное исследование, представленное на WCLC 2021 года, также изучало эффективность и безопасность осимертиниба в неоадъювантной терапии у пациентов со стадией I-IIIB. Семнадцать пациентов, получавших осимертиниб в качестве неоадъювантного лечения, имели MPR 23,5%, уровень патологического полного ответа (pCR) 5,9% и ЧОО 88,2%. В целом лечение переносилось хорошо. Среднесрочные результаты исследования NEOS, представленные на ежегодном собрании ASCO 2021 года, еще раз подтвердили преимущества осимертиниба в качестве неоадъювантной терапии, хотя данные еще незрелы. С 17 октября 2018 г. по 8 июня 2021 г. всего было обследовано 88 пациентов, из которых в конечном итоге было включено 40 пациентов. Среди 38 пациентов, завершивших неоадъювантную терапию осимертинибом в течение 6 недель, ЧОО составила 71,1% (27/38), а показатель контроля заболевания достиг 100%. Это указывает на то, что в ходе неоадъювантного лечения не произошло прогрессирования заболевания, а у 71,1% пациентов наблюдалось значительное уменьшение опухоли, что дает возможность уменьшить объем хирургической резекции, уменьшить трудность операции и улучшить хирургические результаты. Однако среди 28 пациентов с поддающейся оценке патологией только 11% достигли MPR и только 1 пациент (4%) достиг pCR. Хорошо известно, что частота патологического ответа тесно связана с послеоперационными рецидивами и временем выживания. Было бы клинически значимо еще больше повысить частоту патологического ответа у неоадъювантных пациентов с осимертинибом с помощью стратегий комбинированной терапии, которые могли бы снизить частоту послеоперационных рецидивов и улучшить общую выживаемость.

Аспирин, классический препарат, известный своим антиагрегантным действием, отличается безопасностью, доступностью и легкой доступностью. Его потенциальная роль в лечении рака широко изучена. Недавние исследования показали следующее: 1. У женщин, которые принимают аспирин по крайней мере три раза в неделю, риск развития рака молочной железы снижается на 16%. Аспирин повышает эффективность противоопухолевого препарата сорафениба на мышиных моделях рака легких и меланомы с мутациями гена RAS.3. Связываясь с ключевой аминокислотой Glu225, аспирин ингибирует ферментативную активность ацетилгепариназы, тем самым подавляя опухолевый ангиогенез и метастазирование.4. Аспирин повышает эффективность Т-клеточной терапии и усиливает иммунный ответ организма против рака. Аспирин получил одобрение FDA для профилактического применения при колоректальном раке. Многочисленные клинические и фундаментальные исследования подтвердили роль аспирина в профилактике и лечении рака. Более того, наши более ранние исследования показали, что аспирин улучшает иммуносупрессивное микроокружение, связанное с осимертинибом, активирует функцию цитотоксических Т-клеток и усиливает способность Т-клеток уничтожать опухолевые клетки, в конечном итоге способствуя апоптозу опухолевых клеток. Больные раком легких по своей природе испытывают состояние гиперкоагуляции и склонны к критическим сердечно-сосудистым событиям. Регулярное употребление низких доз аспирина снижает частоту коронарных событий у пациентов с раком легких. Таким образом, если дополнительные данные подтвердят способность аспирина преодолевать резистентность к осимертинибу, помимо его антитромбоцитарных эффектов, сочетание осимертиниба с аспирином в неоадъювантной терапии у пациентов с НМРЛ может потенциально усилить патологический ответ, уменьшить послеоперационные рецидивы и дополнительно улучшить общий прогноз пациентов, которым показано хирургическое вмешательство.