Et fase II-studie, der evaluerer Osimertinib kombineret med aspirin neoadjuverende terapi for resektabel EGFR-muteret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

Lungekræft er i øjeblikket den førende årsag til kræftrelaterede dødsfald hos mennesker, med dens forekomst og dødelighedsrater konstant stigende. Blandt dem tegner ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) sig for langt de fleste tilfælde af lungekræft (ca. 80%). Omkring en tredjedel af NSCLC-tilfælde er tidlige og potentielt resektable. Kurativ kirurgisk resektion er den primære behandlingsmetode for disse patienter. Men selv med kurativ kirurgi skal 5-års overlevelsesraten for patienter stadig forbedres. Det er blevet rapporteret, at ca. 30-55 % af NSCLC-patienter i tidligt stadie oplever tilbagefald inden for 5 år efter operationen, hvilket indikerer tilstedeværelsen af ​​okkulte mikrometastaser i tidlig NSCLC. Neoadjuverende terapi før operation kan eliminere mikrometastaser, reducere tumorer og reducere risikoen for tilbagefald og derved forbedre patientprognosen og forlænge overlevelsen. Tidligere undersøgelser har vist, at neoadjuverende kemoterapi kun opnår en 5% forbedring i den samlede overlevelse (OS) for patienter, og de toksiske bivirkninger af kemoterapi begrænser dens brede kliniske anvendelse. Derfor er der et presserende behov for bedre neoadjuverende behandlingsstrategier for at øge patientens overlevelse.

Forskning har vist, at den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) spiller en væsentlig rolle i forekomsten og udviklingen af ​​ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). For resektabel stadium IIA til IIIB NSCLC-patienter uden EGFR-mutationer har fremkomsten af ​​neoadjuverende immunterapi kombineret med kemoterapi vist sig at forlænge patientens progressionsfrie overlevelse signifikant, forbedre den patologiske fuldstændige responsrate (pCR) og ikke øge forekomsten af ​​uønskede bivirkninger. begivenheder, hvilket giver overlevelsesfordele til patienterne. I tilfælde af resektabel stadium IIA til IIIB NSCLC-patienter med EGFR-mutationer er der foretaget adskillige målrettede neoadjuverende behandlingsforsøg ved brug af tredjegenerations EGFR-TKI'er som osimertinib, med lovende data, der viser gunstige resultater.

2019 World Conference on Lung Cancer (WCLC) rapporterede om et fase II klinisk studie med osimertinib som neoadjuverende terapi til patienter med EGFR mutant NSCLC. Syvogtyve patienter med stadium I-IIIA EGFR mutant NSCLC modtog 1-2 måneders osimertinib som neoadjuverende behandling før operation. Den største patologiske responsrate (MPR) for 6 vurdererbare patienter var 16 %, og den objektive responsrate (ORR) var 66 %. 33 procent af patienterne opnåede patologisk downstage. I en opdateret effektevaluering af 27 patienter præsenteret ved American Society of Clinical Oncology (ASCO) møde i 2023, var MPR 15 %, ORR var 48 %, R0 resektionsrate var 89 %, median sygdomsfri overlevelse (mDFS) var 32,4 måneder, og median samlet overlevelse (mOS) blev ikke nået. Et andet retrospektivt studie fra den virkelige verden, der blev præsenteret på WCLC i 2021, undersøgte også effektiviteten og sikkerheden af ​​osimertinib i neoadjuverende terapi til patienter i stadium I-IIIB. Sytten patienter, der fik osimertinib som neoadjuverende behandling, havde en MPR på 23,5 %, patologisk komplet respons (pCR) rate på 5,9 % og ORR på 88,2 %. Generelt var behandlingen veltolereret. Midtvejsresultaterne af NEOS-studiet, der blev præsenteret på ASCO-årsmødet 2021, bekræftede yderligere fordelene ved osimertinib som neoadjuverende terapi, selvom dataene stadig er umodne. Fra 17. oktober 2018 til 8. juni 2021 blev i alt 88 patienter screenet, og 40 patienter blev i sidste ende indskrevet. Blandt de 38 patienter, der fuldførte 6 ugers neoadjuverende osimertinib-behandling, var ORR 71,1 % (27/38), og sygdomsbekæmpelsesraten nåede 100 %. Dette indikerer, at der ikke skete nogen sygdomsprogression under den neoadjuverende behandling, og 71,1% af patienterne havde signifikant tumorsvind, hvilket skabte en mulighed for at reducere omfanget af kirurgisk resektion, mindske vanskeligheden ved kirurgi og forbedre kirurgiske resultater. Men blandt de 28 patienter med vurderebar patologi opnåede kun 11 % MPR, og kun 1 patient (4 %) opnåede pCR. Det er velkendt, at patologiske responsrater er tæt forbundet med postoperativt tilbagefald og overlevelsestid. Det ville være klinisk signifikant at øge den patologiske responsrate for neoadjuvante osimertinib-patienter yderligere gennem kombinationsterapistrategier, som kunne reducere postoperative recidivhyppigheder og forbedre den samlede overlevelse.

Aspirin, et klassisk lægemiddel kendt for sine trombocythæmmende virkninger, udviser sikkerhed, overkommelighed og let tilgængelighed. Dets potentielle rolle i kræftbehandling er blevet udforsket bredt. Nylige undersøgelser har vist følgende:1. Kvinder, der tager aspirin mindst tre gange om ugen, har en 16 % reduceret risiko for at udvikle brystkræft.2. Aspirin øger effektiviteten af ​​antitumorlægemidlet sorafenib i musemodeller af lungekræft og melanom med RAS-genmutationer.3. Ved at binde sig til nøgleaminosyren Glu225 hæmmer aspirin enzymatisk aktivitet af acetylheparinase og undertrykker derved tumorangiogenese og metastase.4. Aspirin øger effektiviteten af ​​T-celleterapi og forbedrer kroppens immunrespons mod cancer.5. Aspirin har modtaget FDA-godkendelse til dets forebyggende brug i tyktarmskræft. Talrige kliniske og grundlæggende forsøg har valideret aspirins rolle i forebyggelse og behandling af kræft. Desuden indikerede vores tidligere forskning, at aspirin forbedrer det immunsuppressive mikromiljø forbundet med osimertinib, aktiverer cytotoksisk T-cellefunktion og forbedrer T-cellers dræbende evne mod tumorceller, hvilket i sidste ende fremmer tumorcelleapoptose. Lungekræftpatienter oplever i sagens natur en hyperkoagulerbar tilstand og er tilbøjelige til kritiske kardiovaskulære hændelser. Regelmæssig lavdosis aspirinforbrug reducerer forekomsten af ​​koronare hændelser hos lungekræftpatienter. Derfor, hvis yderligere beviser bekræfter aspirins evne til at overvinde osimertinib-resistens ud over dets trombocythæmmende virkning, kan kombination af osimertinib med aspirin i neoadjuverende terapi til NSCLC-patienter potentielt forbedre patologisk respons, reducere postoperativt tilbagefald og yderligere forbedre den overordnede prognose for patienter, der er kvalificerede til kirurgisk indgreb.