進行性非小細胞肺がんの第一選択治療としてアルモネルチニブとアンロチニブを併用

肺がんは最も一般的な固形腫瘍であり、世界中でがん関連死亡の主な原因となっています[1]。 グロボカンの2023年の世界がん流行統計の分析報告書によると、世界の新規肺がん症例数は23万8,400人、死亡者数は12万7,100人に達し、全がんの中で第1位となった[2]。 中国では毎年約81万5,000人の新規感染者と71万5,000人の死亡者が発生しており、がんによる死亡者数全体の23.8%を占めています[1]。 非小細胞肺がん (NSCLC) は、肺がんの中で最も一般的な病理学的タイプであり、全肺がんの約 85% を占めます [3]。 患者の約 70% は診断時に局所進行または進行しており、診断後 5 年以上生存する NSCLC 患者は 25% のみです。 患者が従来の細胞傷害性化学療法を受けた場合、進行性NSCLC患者の5年相対生存率はわずか6%である[4-6]。 しかし、近年の標的療法と免疫療法の適用により、免疫療法または標的療法を受けたNSCLC患者の5年生存率は15%〜50%に達する可能性があります[7-10]。

EGFR 変異は、NSCLC、特に肺腺がんで最も一般的な変異の 1 つです。2014 年以降、EGFR-TKI は、EGFR 古典的変異を持つ NSCLC 患者に対する標準的な第一選択治療となっています。EGFR 感受性変異と TP53 変異を持つ進行 NSCLC 患者の場合、単一の薬剤の利点は限定される可能性があります。 併用療法は、EGFR感受性変異とTP53共変異を有する進行NSCLC患者の生存率と生活の質を改善する可能性があるが、検証するための十分な臨床試験がまだ不足している。

アルモネルチニブは、新規の不可逆的な第 3 世代 TKI です。 以前のEGFR-TKI治療後にT790M変異陽性となった局所進行性または転移性NSCLCの成人患者の治療に使用されます。 AENEAS試験[25]は、EGFR19DelまたはL858R変異を有する局所進行性または転移性NSCLC患者の第一選択治療としてのアルモネルチニブとゲフィチニブの有効性と安全性を比較する多施設共同無作為化対照二重盲検第III相臨床試験である。 EGFR19DelまたはL858R変異を有する局所進行性または転移性疾患を有する未治療患者429人を、アルモネルチニブを1日110mg投与する群（n=214）またはゲフィチニブを1日250mg投与する群（n=215）に無作為に割り付けた。 主要評価項目は、研究者が評価した無増悪生存期間（PFS）でした。 副次評価項目には、全生存期間 (OS)、客観的奏効率 (ORR)、奏効期間 (DoR)、および疾患制御率 (DCR) が含まれていました。 その結果、アルモネルチニブ群とゲフィチニブ群のmPFSは19.3ヵ月と9.9ヵ月、ORRは73.8％と72.1％、DCRは93.0％と96.7％、DORは18.1ヵ月と8.3ヵ月であった。 この研究に基づいて、NMPAは2021年12月16日、EGFR19Delまたはエクソン21 L858R変異を有する局所進行性または転移性NSCLCの成人患者の第一選択治療としてアルモネルチニブを正式に承認した。

アンロチニブは、中国が開発した新規の多標的経口チロシンキナーゼ阻害剤です。 VEGFR、PDGFR、FGFR、PDGFRα、β、幹細胞増殖因子受容体（c-Kit）、その他のキナーゼを効果的に阻害できるため、抗腫瘍血管新生や腫瘍細胞増殖の阻害において効果的な役割を果たすことができます[29、30]。 ]。 進行性NSCLC患者におけるアンロチニブの有意な有効性は、多くの臨床試験で確認されています。 ALTER-0303試験[31]は、進行性NSCLC患者に対する第3選択以上の治療としてのアンロチニブの無作為化、二重盲検、多施設共同対照第III相臨床試験であった。 合計 437 人の被験者が研究に登録され、アンロチニブ群 (n=294) とプラセボ群 (n=143) に 2:1 の比率でランダムに割り当てられました。 主要評価項目は全生存期間（OS）でした。 副次評価項目は、PFS、ORR、DCR、生活の質（QoL）、安全性でした。 結果は、OSとPFSの点でアンロチニブがプラセボよりも優れていることを示しました。 OS（mOS）中央値とmPFSは、アンロチニブ群ではそれぞれ9.6か月と5.4か月で、プラセボ群ではそれぞれ6.3か月と1.4か月でした。 一方、探索的サブグループ解析の結果は、EGFR変異またはEGFR野生型を伴う進行性NSCLCは、OSおよびPFSの点で臨床治療から恩恵を受ける可能性があることを示した。 この実験結果に基づいて、2018年5月8日、中国食品医薬品局（CFDA）は、進行NSCLC患者の3次治療以降の治療として単剤アンロチニブを正式に承認した。

EGFR感受性変異およびTP53変異を伴う進行非小細胞肺がんに対する第一選択治療としてのアルモネルチニブとアンロチニブの併用療法の有効性と安全性を評価する。

この研究は探索的な単群研究です。 具体的な治療計画は次のとおりです: 非扁平上皮NSCLC: アルモネルチニブ (110 mg/日) とアンロチニブ (12 mg/日) を各治療サイクルの初日に開始し、疾患が進行するか耐えられない毒性が発現するまで 3 週間ごとに投与します。 アンロチニブは 2 週間投与され、その後 1 週間休薬されました。

患者は、ベースライン時、治療開始後6週間後、12週間後、およびその後9週間ごとに、疾患の進行または耐えられない毒性離脱までの治療期間中、RECIST 1.1基準に従って測定可能な疾患について評価されます。 治療の中止後、被験者は死亡するまで 3 か月ごとに生存状況が追跡されます。 対象の安全性は、NCI CTCAE バージョン 4.0 基準に従って治療中に評価されました。 AE を経験した被験者は、AE がベースラインに戻るまで追跡する必要があります。 主要評価項目は無増悪生存期間 (PFS) です。 副次評価項目には、客観的奏効率 (ORR)、全生存期間 (OS)、安全性 (NCI CTCAE v 4.0) が含まれます。

統計的方法: PFS 曲線は、分析対象の最大集団に対してカプラン マイヤー法を使用して推定されました。 信頼区間法を主な分析の基準として使用しました。 OS は二次エンドポイントと同じ方法で計算されました。 記述統計は、ORR、DCR などの分析に使用されます。 第一選択治療としてのアルモネルチニブとアンロチニブの併用は、EGFR感受性変異およびTP53変異を有する進行非小細胞肺がん患者のPFS中央値およびOSを延長すると予想される。