진행성 비소세포폐암 1차 치료제로 알모네르티닙과 안로티닙 병용

폐암은 세계에서 가장 흔한 고형 종양이며 암 관련 사망의 주요 원인입니다[1]. 2023년 글로벌 암 유행 통계 글로보칸(Globocan) 분석 보고서에 따르면, 전 세계 폐암 신규 환자 수는 238,400명, 사망자 수는 127,100명에 달해 모든 암 분야 1위를 차지했다. 중국에서는 매년 약 815,000명의 신규 환자가 발생하고 715,000명이 사망하여 전체 암 사망자의 23.8%를 차지합니다. 비소세포폐암(NSCLC)은 폐암의 가장 흔한 병리학적 유형으로, 전체 폐암의 약 85%를 차지합니다[3]. 환자의 약 70%는 진단 당시 국소적으로 진행되었거나 진행된 상태이며, NSCLC 환자 중 25%만이 진단 후 5년 이상 생존합니다. 환자가 전통적인 세포독성 화학요법을 받는 경우, 진행성 NSCLC 환자의 5년 상대 생존율은 6%에 불과합니다[4-6]. 그러나 최근 표적치료제와 면역치료제가 적용되면서 면역치료나 표적치료를 받는 NSCLC 환자의 5년 생존율은 15~50%에 달할 수 있다[7-10].

EGFR 돌연변이는 NSCLC, 특히 폐 선암종에서 가장 흔한 돌연변이 중 하나입니다. 2014년부터 EGFR-TKI는 EGFR 고전적 돌연변이가 있는 NSCLC 환자의 표준 1차 치료법이 되었습니다. EGFR 민감성 돌연변이 및 TP53 돌연변이가 있는 진행성 NSCLC 환자의 경우 , 단일 약물의 이점이 제한될 수 있습니다. 병용 요법은 EGFR 민감성 돌연변이 및 TP53 동시 돌연변이가 있는 진행성 NSCLC 환자의 생존과 삶의 질을 향상시킬 수 있지만, 아직 검증할 충분한 임상 시험이 부족합니다.

Almonertinib은 비가역적인 3세대 TKI입니다. 이는 이전 EGFR-TKI 치료 이후 T790M 돌연변이 양성을 보이는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 성인 환자의 치료에 사용됩니다. AENEAS 연구[25]는 EGFR19Del 또는 L858R 돌연변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자를 위한 1차 치료법으로 알모네르티닙과 게피티닙의 효능과 안전성을 비교하는 다기관, 무작위 배정, 대조, 이중 맹검, 3상 임상 시험입니다. EGFR19Del 또는 L858R 돌연변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 질환을 앓고 있는 치료되지 않은 환자 429명을 무작위로 배정하여 알모네르티닙 1일 110mg(n=214) 또는 게피티닙 1일 250mg(n=215)을 투여했습니다. 1차 종료점은 연구자가 평가한 무진행 생존기간(PFS)이었습니다. 2차 평가변수에는 전체 생존율(OS), 객관적 반응률(ORR), 반응 기간(DoR), 질병 통제율(DCR)이 포함되었습니다. 그 결과, 알모네르티닙군과 게피티닙군의 mPFS는 19.3개월과 9.9개월, ORR은 73.8%와 72.1%, DCR은 93.0%와 96.7%, DOR은 18.1개월과 8.3개월로 나타났다. 이 연구를 기반으로 2021년 12월 16일 NMPA는 EGFR19Del 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 성인 환자의 1차 치료제로 알모네르티닙을 공식 승인했습니다.

안로티닙(Anlotinib)은 중국이 개발한 새로운 다중 표적 경구용 티로신 키나제 억제제이다. 이는 VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα 및 β와 줄기세포 성장인자 수용체(c-Kit) 및 기타 키나제를 효과적으로 억제할 수 있어 항종양 혈관신생 및 종양세포 성장 억제에 효과적인 역할을 할 수 있습니다[29, 30 ]. 다수의 임상 시험에서 진행성 NSCLC 환자에 대한 안로티닙의 유의미한 효능이 확인되었습니다. ALTER-0303 시험[31]은 진행성 NSCLC 환자를 위한 3차 또는 장기 치료법으로 anlotinib에 대한 무작위 배정, 이중 맹검, 다기관, 대조 제 III상 임상 시험이었습니다. 총 437명의 피험자가 연구에 등록되었으며 무작위로 안로티닙군(n=294)과 위약군(n=143)에 2:1의 비율로 배정되었습니다. 1차 종료점은 전체 생존율(OS)이었습니다. 2차 평가변수는 PFS, ORR, DCR, 삶의 질(QoL) 및 안전성이었습니다. 그 결과, 안로티닙은 전체생존(OS)과 무진행생존(PFS) 측면에서 위약보다 우월한 것으로 나타났다. OS(mOS) 중앙값과 mPFS는 안로티닙군에서 각각 9.6개월과 5.4개월이었고, 위약군에서는 각각 6.3개월과 1.4개월이었다. 한편, 탐색적 하위군 분석 결과, EGFR 돌연변이 또는 EGFR 야생형이 있는 진행성 NSCLC는 OS 및 PFS 측면에서 임상 치료가 도움이 될 수 있는 것으로 나타났습니다. 이 실험 결과를 바탕으로 2018년 5월 8일 중국 식품의약국(CFDA)은 진행성 NSCLC 환자의 3차 및 그 이후 치료를 위해 단일 제제인 안로티닙을 공식 승인했습니다.

EGFR 민감성 돌연변이 및 TP53 돌연변이가 있는 진행성 비소세포폐암에 대한 1차 치료제로서 알모네르티닙과 안로티닙의 유효성과 안전성을 평가합니다.

본 연구는 탐색적 단일군 연구입니다. 구체적인 치료 요법은 다음과 같습니다: 비편평 NSCLC: 알모네르티닙(110mg/d)과 안로티닙(12mg/d)을 각 치료 주기의 첫 번째 날에 시작하고 질병이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지 3주마다 투여합니다. Anlotinib을 2주 동안 투여한 후 1주 동안 휴약했습니다.

환자는 질병이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 중단될 때까지 치료 기간 동안 RECIST 1.1 기준에 따라 기준 시점, 치료 시작 후 6주, 12주, 그리고 이후 매 9주마다 측정 가능한 질병에 대해 평가됩니다. 치료 중단 후, 대상자는 사망할 때까지 3개월마다 생존 상태를 추적합니다. NCI CTCAE 버전 4.0 기준에 따라 치료 중 대상체 안전성을 평가했습니다. AE를 경험한 피험자는 AE가 기준선으로 돌아올 때까지 추적 관찰해야 합니다. 1차 평가변수는 무진행 생존율(PFS)입니다. 2차 평가변수에는 객관적 반응률(ORR), 전체 생존율(OS) 및 안전성(NCI CTCAE v 4.0)이 포함됩니다.

통계적 방법: 분석할 최대 모집단에 대해 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 PFS 곡선을 추정했습니다. 본 분석의 기준으로는 신뢰구간법을 사용하였다. OS는 보조 끝점과 동일한 방식으로 계산되었습니다. 기술통계는 ORR, DCR 등을 분석하는 데 사용됩니다. 1차 치료제로 알모네르티닙과 안로티닙을 병용하면 EGFR 민감 돌연변이 및 TP53 돌연변이 환자가 있는 진행성 비소세포폐암의 무진행생존(PFS) 및 전체생존(OS) 중앙값을 연장할 수 있을 것으로 기대됩니다.