Almonertinib combinado con anlotinib como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

El cáncer de pulmón es el tumor sólido más común y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en el mundo [1]. Según el informe de análisis de Globocan de las estadísticas de la epidemia mundial de cáncer en 2023, el número de nuevos casos de cáncer de pulmón en el mundo alcanzó los 238.400 y el número de muertes llegó a 127.100, ocupando el primer lugar entre todos los cánceres [2]. Hay alrededor de 815.000 nuevos casos y 715.000 muertes en China cada año, lo que representa el 23,8% del total de muertes por cáncer [1]. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) es el tipo patológico más común de cáncer de pulmón y representa aproximadamente el 85% de todos los cánceres de pulmón [3]. Alrededor del 70% de los pacientes están localmente avanzados o avanzados en el momento del diagnóstico, y sólo el 25% de los pacientes con NSCLC sobreviven más de cinco años después del diagnóstico. Cuando los pacientes reciben regímenes tradicionales de quimioterapia citotóxica, la tasa de supervivencia relativa a 5 años de los pacientes con NSCLC avanzado es sólo del 6% [4-6]. Sin embargo, con la aplicación de la terapia dirigida y la inmunoterapia en los últimos años, la tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con NSCLC que reciben inmunoterapia o terapia dirigida puede alcanzar entre el 15 % y el 50 % [7-10].

La mutación EGFR es una de las mutaciones más comunes en el NSCLC, especialmente en el adenocarcinoma de pulmón. Desde 2014, EGFR-TKI se ha convertido en el tratamiento estándar de primera línea para pacientes con NSCLC con mutaciones clásicas de EGFR. Para pacientes con NSCLC avanzado con mutaciones sensibles a EGFR y mutaciones TP53 , el beneficio de un solo fármaco puede ser limitado. La terapia combinada puede mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con NSCLC avanzado con mutaciones sensibles a EGFR y comutaciones de TP53, pero todavía faltan suficientes ensayos clínicos para verificarlo.

Almonertinib es un nuevo TKI irreversible de tercera generación. Se utiliza para el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC localmente avanzado o metastásico con mutación T790M positiva después de un tratamiento previo con EGFR-TKI. El estudio AENEAS [25] es un ensayo clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado, controlado, doble ciego, que compara la eficacia y seguridad de almonertinib y gefitinib como tratamiento de primera línea para pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR19Del o L858R. 429 pacientes no tratados con enfermedad localmente avanzada o metastásica que albergaban la mutación EGFR19Del o L858R fueron aleatorizados para recibir almonertinib en una dosis de 110 mg al día (n=214) o gefitinib en una dosis de 250 mg al día (n=215). El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia general (SG), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración de la respuesta (DoR) y la tasa de control de la enfermedad (DCR). Los resultados mostraron que la mPFS del grupo de almonertinib y del grupo de gefitinib fue de 19,3 meses y 9,9 meses, la ORR fue de 73,8 % y 72,1 %, la DCR fue de 93,0 % y 96,7 %, y la DOR fue de 18,1 meses y 8,3 meses. Según este estudio, el 16 de diciembre de 2021, la NMPA aprobó oficialmente almonertinib para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con NSCLC localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR19Del o exón 21 L858R.

Anlotinib es un nuevo inhibidor oral de la tirosina quinasa de múltiples objetivos desarrollado por China. Puede inhibir eficazmente VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα y β y el receptor del factor de crecimiento de células madre (c-Kit) y otras quinasas, por lo que puede desempeñar un papel eficaz en la angiogénesis antitumoral y la inhibición del crecimiento de células tumorales [29, 30 ]. Varios ensayos clínicos han confirmado la eficacia significativa de anlotinib en pacientes con NSCLC avanzado. El ensayo ALTER-0303 [31] fue un ensayo clínico de fase III controlado, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de anlotinib como tratamiento de tercera línea o de mayor duración para pacientes con NSCLC avanzado. Se inscribieron en el estudio un total de 437 sujetos y se los asignó aleatoriamente al grupo de anlotinib (n=294) y al grupo de placebo (n=143) en una proporción de 2:1. El criterio de valoración principal fue la supervivencia general (SG). Los criterios de valoración secundarios fueron PFS, ORR, DCR, calidad de vida (QoL) y seguridad. Los resultados mostraron que anlotinib fue superior al placebo en términos de SG y SSP. La mediana de SG (mOS) y mPFS fue de 9,6 y 5,4 meses, respectivamente, en el grupo de anlotinib, y de 6,3 y 1,4 meses, respectivamente, en el grupo de placebo. Mientras tanto, los resultados del análisis exploratorio de subgrupos mostraron que el NSCLC avanzado con mutación de EGFR o EGFR de tipo salvaje podría beneficiarse del tratamiento clínico en términos de SG y SSP. Con base en este resultado experimental, el 8 de mayo de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de China (CFDA) aprobó oficialmente anlotinib como agente único para el tratamiento de tercera línea y posteriores de pacientes con NSCLC avanzado.

Evaluar la eficacia y seguridad de almonertinib más anlotinib como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación sensible a EGFR y mutación TP53.

Este estudio es un estudio exploratorio de un solo brazo. El régimen de tratamiento específico es el siguiente: NSCLC no escamoso: se inicia almonertinib (110 mg/d) más anlotinib (12 mg/d) el primer día de cada ciclo de tratamiento y se administra cada tres semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad intolerable. Se administró anlotinib durante dos semanas, seguidas de una semana de descanso.

Se evalúa a los pacientes para detectar enfermedades medibles al inicio del estudio, 6 semanas, 12 semanas después de comenzar el tratamiento y, a partir de entonces, cada 9 semanas de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 durante el período de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la retirada de la toxicidad intolerable. Después de la interrupción del tratamiento, se realiza un seguimiento del estado de supervivencia de los sujetos cada 3 meses hasta la muerte. La seguridad de los sujetos se evaluó durante el tratamiento de acuerdo con los criterios NCI CTCAE Versión 4.0. Se debe realizar un seguimiento de los sujetos que experimenten un EA hasta que el EA vuelva al valor inicial. El criterio de valoración principal es la supervivencia libre de progresión (SSP). Los criterios de valoración secundarios incluyen la tasa de respuesta objetiva (TRO), la supervivencia general (SG) y la seguridad (NCI CTCAE v 4.0).

Métodos estadísticos: La curva de SSP se estimó utilizando el método de Kaplan-Meier para la población más grande a analizar. Se utilizó el método del intervalo de confianza como criterio para el análisis principal. La OS se calculó de la misma manera que el criterio de valoración secundario. Se utilizarán estadísticas descriptivas para analizar ORR, DCR, etc. Se espera que almonertinib más anlotinib como tratamiento de primera línea prolongue la mediana de SSP y SG de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación sensible a EGFR y mutación TP53.