L'almonertinib associé à l'anlotinib comme traitement de première intention de la cancer pulmonaire non à petites cellules avancé

Le cancer du poumon est la tumeur solide la plus répandue et la principale cause de décès par cancer dans le monde [1]. Selon le rapport d'analyse Globocan des statistiques mondiales sur l'épidémie de cancer en 2023, le nombre de nouveaux cas de cancer du poumon dans le monde a atteint 238 400 et le nombre de décès a atteint 127 100, se classant au premier rang de tous les cancers [2]. Il y a environ 815 000 nouveaux cas et 715 000 décès en Chine chaque année, ce qui représente 23,8 % du total des décès par cancer [1]. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est le type pathologique de cancer du poumon le plus courant, représentant environ 85 % de tous les cancers du poumon [3]. Environ 70 % des patients sont localement avancés ou avancés au moment du diagnostic, et seulement 25 % des patients atteints de CPNPC survivent plus de 5 ans après le diagnostic. Lorsque les patients reçoivent des schémas de chimiothérapie cytotoxiques traditionnels, le taux de survie relative à 5 ans des patients atteints d'un CPNPC avancé n'est que de 6 %[4-6]. Cependant, avec l'application de la thérapie ciblée et de l'immunothérapie ces dernières années, le taux de survie à 5 ans des patients atteints d'un CPNPC recevant une immunothérapie ou une thérapie ciblée peut atteindre 15 à 50 %[7-10].

La mutation EGFR est l'une des mutations les plus courantes dans le CPNPC, en particulier dans l'adénocarcinome du poumon. Depuis 2014, l'EGFR-TKI est devenu le traitement standard de première intention pour les patients atteints d'un CPNPC présentant des mutations classiques de l'EGFR. Pour les patients atteints d'un CPNPC avancé présentant des mutations sensibles à l'EGFR et des mutations TP53 , le bénéfice d'un seul médicament peut être limité. La thérapie combinée peut améliorer la survie et la qualité de vie des patients atteints d'un CPNPC avancé présentant des mutations sensibles à l'EGFR et des comutations TP53, mais il manque encore suffisamment d'essais cliniques pour le vérifier.

L'almonertinib est un nouvel ITK irréversible de troisième génération. Il est utilisé pour le traitement des patients adultes atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation T790M positive après un traitement antérieur par EGFR-TKI. L’étude AENEAS [25] est un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé, contrôlé, en double aveugle, comparant l’efficacité et la sécurité de l’almonertinib et du géfitinib comme traitement de première intention chez les patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation EGFR19Del ou L858R. 429 patients non traités atteints d'une maladie localement avancée ou métastatique hébergeant la mutation EGFR19Del ou L858R ont été randomisés pour recevoir de l'almonertinib à la dose de 110 mg par jour (n = 214) ou du géfitinib à la dose de 250 mg par jour (n = 215). Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (OS), le taux de réponse objective (ORR), la durée de réponse (DoR) et le taux de contrôle de la maladie (DCR). Les résultats ont montré que la mPFS du groupe almonertinib et du groupe géfitinib était de 19,3 mois et 9,9 mois, l'ORR était de 73,8 % et 72,1 %, le DCR était de 93,0 % et 96,7 %, le DOR était de 18,1 mois et 8,3 mois. Sur la base de cette étude, le 16 décembre 2021, la NMPA a officiellement approuvé l'almonertinib pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation EGFR19Del ou exon 21 L858R.

L'anlotinib est un nouvel inhibiteur oral de tyrosine kinase multi-cible développé par la Chine. Il peut inhiber efficacement le VEGFR, le PDGFR, le FGFR, le PDGFRα et le β, ainsi que le récepteur du facteur de croissance des cellules souches (c-Kit) et d'autres kinases, de sorte qu'il peut jouer un rôle efficace dans l'angiogenèse anti-tumorale et l'inhibition de la croissance des cellules tumorales [29, 30 ]. Un certain nombre d'essais cliniques ont confirmé l'efficacité significative de l'anlotinib chez les patients atteints d'un CPNPC avancé. L'essai ALTER-0303 [31] était un essai clinique de phase III randomisé, en double aveugle, multicentrique et contrôlé sur l'anlotinib comme traitement de troisième intention ou plus pour les patients atteints d'un CPNPC avancé. Au total, 437 sujets ont été recrutés dans l'étude et répartis au hasard dans le groupe anlotinib (n = 294) et le groupe placebo (n = 143) selon un rapport de 2 : 1. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires étaient la SSP, l'ORR, le DCR, la qualité de vie (QoL) et la sécurité. Les résultats ont montré que l'anlotinib était supérieur au placebo en termes de SG et de SSP. La SG médiane (mOS) et la mPFS étaient respectivement de 9,6 et 5,4 mois dans le groupe anlotinib, et de 6,3 et 1,4 mois, respectivement, dans le groupe placebo. Parallèlement, les résultats de l'analyse exploratoire des sous-groupes ont montré qu'un CPNPC avancé avec mutation de l'EGFR ou de type sauvage de l'EGFR pourrait bénéficier d'un traitement clinique en termes de SG et de SSP. Sur la base de ce résultat expérimental, le 8 mai 2018, la China Food and Drug Administration (CFDA) a officiellement approuvé l'anlotinib en monothérapie pour le traitement de troisième intention et au-delà des patients atteints d'un CPNPC avancé.

Évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'almonertinib plus anlotinib comme traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules avancé avec mutation sensible à l'EGFR et mutation TP53.

Cette étude est une étude exploratoire à un seul bras. Le schéma thérapeutique spécifique est le suivant : CPNPC non squameux : almonertinib (110 mg/j) plus anlotinib (12 mg/j) sont débutés le premier jour de chaque cycle de traitement et administrés toutes les trois semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable. L'anlotinib a été administré pendant deux semaines, suivies d'une semaine de congé.

Les patients sont évalués pour une maladie mesurable au départ, 6 semaines, 12 semaines après le début du traitement et toutes les 9 semaines par la suite selon les critères RECIST 1.1 pendant la période de traitement jusqu'à progression de la maladie ou retrait de toxicité intolérable. Après l'arrêt du traitement, les sujets sont suivis pour connaître leur état de survie tous les 3 mois jusqu'au décès. La sécurité du sujet a été évaluée pendant le traitement selon les critères NCI CTCAE version 4.0. Les sujets qui présentent un EI doivent être suivis jusqu'à ce que l'EI revienne à la ligne de base. Le critère d'évaluation principal est la survie sans progression (SSP). Les critères d'évaluation secondaires incluent le taux de réponse objective (ORR), la survie globale (OS) et la sécurité (NCI CTCAE v 4.0).

Méthodes statistiques : La courbe de SSP a été estimée selon la méthode de Kaplan-Meier pour la plus grande population à analyser. La méthode de l’intervalle de confiance a été utilisée comme critère pour l’analyse principale. La SG a été calculée de la même manière que le critère d’évaluation secondaire. Des statistiques descriptives seront utilisées pour analyser l'ORR, le DCR, etc. On s'attend à ce que l'almonertinib plus anlotinib comme traitement de première intention prolongent la SSP et la SG médianes des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé avec mutation sensible à l'EGFR et de mutation TP53.