Almonertinib kombinert med anlotinib som førstelinjebehandling for avansert ikke-småcellet lungekreft

Lungekreft er den vanligste solide svulsten og den viktigste årsaken til kreftrelatert død i verden [1]. I følge Globocan-analyserapporten for global kreftepidemistatistikk i 2023, nådde antallet nye tilfeller av lungekreft i verden 238 400, og antall dødsfall nådde 127 100, rangert først i alle kreftformer [2]. Det er rundt 815 000 nye tilfeller og 715 000 dødsfall i Kina hvert år, noe som utgjør 23,8 % av de totale kreftdødsfallene [1]. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er den vanligste patologiske typen lungekreft, og står for omtrent 85 % av alle lungekrefttilfeller [3]. Omtrent 70 % av pasientene er lokalt avanserte eller avanserte ved diagnosetidspunktet, og bare 25 % av pasientene med NSCLC overlever i mer enn 5 år etter diagnosen. Når pasienter får tradisjonelle cytotoksiske kjemoterapiregimer, er 5-års relative overlevelsesraten for pasienter med avansert NSCLC bare 6 %[4-6]. Men med bruk av målrettet terapi og immunterapi de siste årene, kan 5-års overlevelsesraten for NSCLC-pasienter som får immunterapi eller målrettet terapi nå 15 % til 50 % [7-10].

EGFR-mutasjon er en av de vanligste mutasjonene i NSCLC, spesielt ved lungeadenokarsinom. Siden 2014 har EGFR-TKI blitt standard førstelinjebehandling for NSCLC-pasienter med klassiske EGFR-mutasjoner. For avanserte NSCLC-pasienter med EGFR-sensitive mutasjoner og TP53-mutasjoner , kan fordelen med enkeltlegemiddel være begrenset. Kombinasjonsterapi kan forbedre overlevelsen og livskvaliteten til avanserte NSCLC-pasienter med EGFR-sensitive mutasjoner og TP53-ko-mutasjoner, men det er fortsatt mangel på tilstrekkelige kliniske studier for å verifisere.

Almonertinib er en ny irreversibel tredjegenerasjons TKI. Det brukes til behandling av voksne pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC med T790M-mutasjonspositiv etter tidligere EGFR-TKI-behandling. AENEAS-studien [25] er en multisenter, randomisert, kontrollert, dobbeltblind, fase III klinisk studie som sammenligner effektiviteten og sikkerheten til almonertinib og gefitinib som førstelinjebehandling for pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC med EGFR19Del eller L858R mutasjon. 429 ubehandlede pasienter med lokalt avansert eller metastatisk sykdom som huser EGFR19Del- eller L858R-mutasjonen ble randomisert til å motta almonertinib i en dose på 110 mg daglig (n=214) eller gefitinib i en dose på 250 mg daglig (n=215). Det primære endepunktet var etterforsker-vurdert progresjonsfri overlevelse (PFS). Sekundære endepunkter inkluderte total overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR), varighet av respons (DoR) og sykdomskontrollrate (DCR). Resultatene viste at mPFS for almonertinib-gruppen og gefitinib-gruppen var 19,3 måneder og 9,9 måneder, ORR var 73,8 % og 72,1 %, DCR var 93,0 % og 96,7 %, DOR var 18,1 måneder og 8,3 måneder. Basert på denne studien, 16. desember 2021, godkjente NMPA offisielt almonertinib for førstelinjebehandling av voksne pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC med EGFR19Del eller exon 21 L858R mutasjon.

Anlotinib er en ny multi-target oral tyrosinkinasehemmer utviklet av Kina. Det kan effektivt hemme VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα og β og stamcellevekstfaktorreseptor (c-Kit) og andre kinaser, så det kan spille en effektiv rolle i anti-tumor angiogenese og hemming av tumorcellevekst [29, 30 ]. En rekke kliniske studier har bekreftet den betydelige effekten av anlotinib hos pasienter med avansert NSCLC. ALTER-0303 studie [31] var en randomisert, dobbeltblind, multisenter, kontrollert fase III klinisk studie av anlotinib som en tredjelinje eller lengre behandling for avanserte NSCLC-pasienter. Totalt 437 personer ble registrert i studien og tilfeldig fordelt til anlotinib-gruppen (n=294) og placebogruppen (n=143) i forholdet 2:1. Det primære endepunktet var total overlevelse (OS). De sekundære endepunktene var PFS, ORR, DCR, livskvalitet (QoL) og sikkerhet. Resultatene viste at anlotinib var overlegen placebo når det gjelder OS og PFS. Median OS (mOS) og mPFS var henholdsvis 9,6 og 5,4 måneder i anlotinib-gruppen, og henholdsvis 6,3 og 1,4 måneder i placebogruppen. I mellomtiden viste resultatene av utforskende undergruppeanalyse at avansert NSCLC med EGFR-mutasjon eller EGFR-villtype kunne dra nytte av klinisk behandling når det gjelder OS og PFS. Basert på dette eksperimentelle resultatet, 8. mai 2018, godkjente China Food and Drug Administration (CFDA) offisielt enkeltmiddel-anlotinib for tredjelinje- og viderebehandling av avanserte NSCLC-pasienter.

For å evaluere effektiviteten og sikkerheten til almonertinib pluss anlotinib som førstelinjebehandling for avansert ikke-småcellet lungekreft med EGFR-sensitiv mutasjon og TP53-mutasjon.

Denne studien er en utforskende enarmsstudie. Det spesifikke behandlingsregimet er som følger: Ikke-plateepitel NSCLC: almonertinib (110 mg/d) pluss anlotinib (12 mg/d) startes på den første dagen i hver behandlingssyklus og administreres hver tredje uke inntil sykdomsprogresjon eller utålelig toksisitet. Anlotinib ble gitt i to uker, etterfulgt av en uke fri.

Pasienter vurderes for målbar sykdom ved baseline, 6 uker, 12 uker etter behandlingsstart, og hver 9. uke deretter i henhold til RECIST 1.1-kriterier i løpet av behandlingsperioden frem til sykdomsprogresjon eller uutholdelig toksisitetsseponering. Etter seponering av behandlingen, følges forsøkspersonene for overlevelsesstatus hver 3. måned frem til døden. Sikkerheten ble vurdert under behandling i henhold til NCI CTCAE versjon 4.0 kriterier. Personer som opplever en AE bør følges til AE går tilbake til baseline. De primære endepunktene er Progresjonsfri overlevelse (PFS). Sekundære endepunkter inkluderer objektiv responsrate (ORR), total overlevelse (OS) og sikkerhet (NCI CTCAE v 4.0).

Statistiske metoder: PFS-kurven ble estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden for den største populasjonen som skulle analyseres. Konfidensintervallmetoden ble brukt som kriterium for hovedanalysen. OS ble beregnet på samme måte som det sekundære endepunktet. Beskrivende statistikk vil bli brukt til å analysere ORR, DCR, etc. Det forventes at almonertinib pluss anlotinib som førstelinjebehandling vil forlenge median PFS og OS for avansert ikke-småcellet lungekreft med EGFR-sensitive mutasjoner og TP53-mutasjonspasienter.