Almonertinibi yhdistettynä anlotinibiin ensilinjan hoitona edistyneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa

Keuhkosyöpä on yleisin kiinteä kasvain ja johtava syöpäkuolemien syy maailmassa [1]. Globocanin maailmanlaajuisten syöpäepidemiatilastojen analyysiraportin mukaan vuonna 2023 uusien keuhkosyöpätapausten määrä maailmassa nousi 238 400:aan ja kuolleiden määrä 127 100:een, mikä on ensimmäinen kaikista syövistä [2]. Kiinassa todetaan vuosittain noin 815 000 uutta tapausta ja 715 000 kuolemaa, mikä on 23,8 % kaikista syöpäkuolemista [1]. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on yleisin patologinen keuhkosyövän tyyppi, ja se muodostaa noin 85 % kaikista keuhkosyövistä [3]. Noin 70 % potilaista on paikallisesti edennyt tai edennyt diagnoosin aikaan, ja vain 25 % NSCLC-potilaista selviää yli 5 vuotta diagnoosin jälkeen. Kun potilaat saavat perinteisiä sytotoksisia kemoterapia-ohjelmia, edenneen NSCLC:n potilaiden suhteellinen eloonjäämisaste viiden vuoden aikana on vain 6 %[4-6]. Kohdennettua hoitoa ja immunoterapiaa sovellettaessa viime vuosina immunoterapiaa tai kohdennettua hoitoa saavien NSCLC-potilaiden viiden vuoden eloonjäämisaste voi kuitenkin olla 15–50 %[7-10].

EGFR-mutaatio on yksi yleisimmistä mutaatioista NSCLC:ssä, erityisesti keuhkojen adenokarsinoomassa. Vuodesta 2014 lähtien EGFR-TKI:stä on tullut tavallinen ensilinjan hoito NSCLC-potilaille, joilla on klassisia EGFR-mutaatioita. Pitkälle edenneille NSCLC-potilaille, joilla on EGFR-herkkiä mutaatioita ja TP53-mutaatioita. , yksittäisen lääkkeen hyöty saattaa olla rajallinen. Yhdistelmähoito voi parantaa pitkälle edenneiden NSCLC-potilaiden eloonjäämistä ja elämänlaatua, joilla on EGFR-herkkiä mutaatioita ja TP53-yhteismutaatioita, mutta riittäviä kliinisiä tutkimuksia sen varmistamiseksi ei vielä ole.

Almonertinibi on uusi peruuttamaton kolmannen sukupolven TKI. Sitä käytetään aikuispotilaiden, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC, joilla on T790M-mutaatiopositiivinen, hoitoon aiemman EGFR-TKI-hoidon jälkeen. AENEAS-tutkimus [25] on monikeskus, satunnaistettu, kontrolloitu, kaksoissokkoutettu, vaiheen III kliininen tutkimus, jossa verrataan almonertinibin ja gefitinibin tehoa ja turvallisuutta ensilinjan hoitona potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC, jossa on EGFR19Del- tai L858R-mutaatio. 429 hoitamatonta potilasta, joilla oli paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus, jossa oli EGFR19Del- tai L858R-mutaatio, satunnaistettiin saamaan almonertinibia 110 mg:n vuorokaudessa (n=214) tai gefitinibia 250 mg:n vuorokaudessa (n=215). Ensisijainen päätetapahtuma oli tutkijan arvioima etenemisvapaa eloonjääminen (PFS). Toissijaisia ​​päätepisteitä olivat kokonaiseloonjääminen (OS), objektiivinen vasteprosentti (ORR), vasteen kesto (DoR) ja sairauden hallintaaste (DCR). Tulokset osoittivat, että almonertinibiryhmän ja gefitinibiryhmän mPFS oli 19,3 kuukautta ja 9,9 kuukautta, ORR oli 73,8 % ja 72,1 %, DCR oli 93,0 % ja 96,7 %, DOR oli 18,1 kuukautta ja 8,3 kuukautta. Tämän tutkimuksen perusteella NMPA hyväksyi 16. joulukuuta 2021 virallisesti almonertinibin ensilinjan hoitoon aikuispotilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC, jossa on EGFR19Del- tai eksoni 21 L858R-mutaatio.

Anlotinibi on Kiinan kehittämä uusi monikohde suun kautta otettava tyrosiinikinaasi-inhibiittori. Se voi estää tehokkaasti VEGFR-, PDGFR-, FGFR-, PDGFRα- ja β- ja kantasolukasvutekijäreseptoreja (c-Kit) ja muita kinaaseja, joten sillä voi olla tehokas rooli kasvainten vastaisessa angiogeneesissä ja kasvainsolujen kasvun estämisessä [29, 30 ]. Useat kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet anlotinibin merkittävän tehon potilailla, joilla on edennyt NSCLC. ALTER-0303-tutkimus [31] oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, monikeskus-kontrolloitu vaiheen III kliininen anlotinibitutkimus kolmannen linjan tai pidemmän linjan hoitona edenneille NSCLC-potilaille. Yhteensä 437 henkilöä otettiin mukaan tutkimukseen, ja heidät jaettiin satunnaisesti anlotinibiryhmään (n = 294) ja lumelääkeryhmään (n = 143) suhteessa 2:1. Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiseloonjääminen (OS). Toissijaiset päätetapahtumat olivat PFS, ORR, DCR, elämänlaatu (QoL) ja turvallisuus. Tulokset osoittivat, että anlotinibi oli parempi kuin lumelääke OS:n ja PFS:n suhteen. Mediaani OS (mOS) ja mPFS olivat 9,6 kuukautta ja 5,4 kuukautta anlotinibiryhmässä ja 6,3 ja 1,4 kuukautta lumeryhmässä. Samaan aikaan tutkivan alaryhmäanalyysin tulokset osoittivat, että pitkälle edennyt NSCLC, jossa on EGFR-mutaatio tai EGFR-villityyppi, voisi hyötyä kliinisestä hoidosta OS:n ja PFS:n suhteen. Tämän kokeellisen tuloksen perusteella Kiinan elintarvike- ja lääkevirasto (CFDA) hyväksyi virallisesti kerta-anlotinibin 8. toukokuuta 2018 pitkälle edenneiden NSCLC-potilaiden kolmannen linjan ja sen jälkeiseen hoitoon.

Arvioida almonertinibin ja anlotinibin tehoa ja turvallisuutta ensilinjan hoitona edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa, jossa on EGFR-herkkä mutaatio ja TP53-mutaatio.

Tämä tutkimus on tutkiva yhden käden tutkimus. Erityinen hoito-ohjelma on seuraava: Ei-squamous NSCLC: almonertinibi (110 mg/d) plus anlotinibi (12 mg/d) aloitetaan kunkin hoitojakson ensimmäisenä päivänä ja annetaan kolmen viikon välein taudin etenemiseen tai sietämättömään toksisuuteen saakka. Anlotinibia annettiin kaksi viikkoa, minkä jälkeen pidettiin viikon tauko.

Potilaiden mitattavissa oleva sairaus arvioidaan lähtötilanteessa, 6 viikkoa, 12 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen ja sen jälkeen joka 9. viikko RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti hoitojakson ajan taudin etenemiseen tai sietämättömän toksisuuden lopettamiseen saakka. Hoidon lopettamisen jälkeen koehenkilöitä seurataan eloonjäämisen suhteen 3 kuukauden välein kuolemaan saakka. Potilaiden turvallisuus arvioitiin hoidon aikana NCI CTCAE -version 4.0 kriteerien mukaisesti. Koehenkilöitä, joilla on AE, tulee seurata, kunnes AE palaa lähtötasolle. Ensisijainen päätetapahtuma on Progression-free survival (PFS). Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat objektiivinen vasteprosentti (ORR), kokonaiseloonjääminen (OS) ja turvallisuus (NCI CTCAE v 4.0).

Tilastolliset menetelmät: PFS-käyrä arvioitiin Kaplan-Meier-menetelmällä suurimmalle analysoitavalle populaatiolle. Pääanalyysin kriteerinä käytettiin luottamusvälimenetelmää. Käyttöjärjestelmä laskettiin samalla tavalla kuin toissijainen päätepiste. Kuvaavia tilastoja käytetään ORR:n, DCR:n jne. analysointiin. On odotettavissa, että almonertinibi ja anlotinibi ensilinjan hoitona pidentävät edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän, jossa on EGFR-herkkä mutaatio, ja TP53-mutaatiopotilaiden keskimääräistä PFS- ja OS-aikaa.