Almonertinib kombinerat med anlotinib som förstahandsbehandling för avancerad icke-småcellig lungcancer

Lungcancer är den vanligaste solida tumören och den vanligaste orsaken till cancerrelaterad död i världen [1]. Enligt Globocans analysrapport för global cancerepidemistatistik 2023 nådde antalet nya fall av lungcancer i världen 238 400 och antalet dödsfall nådde 127 100, rankad först i alla cancerformer [2]. Det finns cirka 815 000 nya fall och 715 000 dödsfall i Kina varje år, vilket står för 23,8% av de totala cancerdödsfallen [1]. Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) är den vanligaste patologiska typen av lungcancer och står för cirka 85 % av all lungcancer [3]. Cirka 70 % av patienterna är lokalt avancerade eller avancerade vid diagnostillfället, och endast 25 % av patienterna med NSCLC överlever i mer än 5 år efter diagnosen. När patienter får traditionella cytotoxiska kemoterapiregimer är den relativa 5-årsöverlevnaden för patienter med avancerad NSCLC endast 6 %[4-6]. Men med tillämpning av riktad terapi och immunterapi under de senaste åren kan 5-årsöverlevnaden för NSCLC-patienter som får immunterapi eller riktad terapi nå 15 % till 50 % [7-10].

EGFR-mutation är en av de vanligaste mutationerna vid NSCLC, särskilt vid lungadenokarcinom. Sedan 2014 har EGFR-TKI blivit standardbehandlingen för NSCLC-patienter med klassiska EGFR-mutationer. För avancerade NSCLC-patienter med EGFR-känsliga mutationer och TP53-mutationer , kan fördelen med enstaka läkemedel vara begränsad. Kombinationsterapi kan förbättra överlevnaden och livskvaliteten för patienter med avancerad NSCLC med EGFR-känsliga mutationer och TP53-kommutationer, men det saknas fortfarande tillräckliga kliniska prövningar för att verifiera.

Almonertinib är en ny irreversibel tredje generationens TKI. Det används för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC med T790M-mutationspositiv efter tidigare EGFR-TKI-behandling. AENEAS-studien [25] är en multicenter, randomiserad, kontrollerad, dubbelblind, klinisk fas III-studie som jämför effektiviteten och säkerheten av almonertinib och gefitinib som förstahandsbehandling för patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC med EGFR19Del eller L858R mutation. 429 obehandlade patienter med lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom med mutationen EGFR19Del eller L858R randomiserades till att få almonertinib i en dos på 110 mg dagligen (n=214) eller gefitinib i en dos på 250 mg dagligen (n=215). Det primära effektmåttet var utredarens bedömd progressionsfri överlevnad (PFS). Sekundära effektmått inkluderade total överlevnad (OS), objektiv svarsfrekvens (ORR), duration of response (DoR) och sjukdomskontrollfrekvens (DCR). Resultaten visade att mPFS för almonertinibgruppen och gefitinibgruppen var 19,3 månader och 9,9 månader, ORR var 73,8 % och 72,1 %, DCR var 93,0 % och 96,7 %, DOR var 18,1 månader och 8,3 månader. Baserat på denna studie, den 16 december 2021, godkände NMPA officiellt almonertinib för första linjens behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC med EGFR19Del eller exon 21 L858R-mutation.

Anlotinib är en ny multi-target oral tyrosinkinashämmare utvecklad av Kina. Det kan effektivt hämma VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα och β och stamcellstillväxtfaktorreceptor (c-Kit) och andra kinaser, så det kan spela en effektiv roll i antitumörangiogenes och hämning av tumörcellstillväxt [29, 30 ]. Ett antal kliniska prövningar har bekräftat den signifikanta effekten av anlotinib hos patienter med avancerad NSCLC. ALTER-0303-studien [31] var en randomiserad, dubbelblind, multicenter, kontrollerad klinisk fas III-studie av anlotinib som en tredje linjens eller längre behandling för patienter med avancerad NSCLC. Totalt 437 försökspersoner inkluderades i studien och fördelades slumpmässigt till anlotinibgruppen (n=294) och placebogruppen (n=143) i förhållandet 2:1. Det primära effektmåttet var total överlevnad (OS). De sekundära effektmåtten var PFS, ORR, DCR, livskvalitet (QoL) och säkerhet. Resultaten visade att anlotinib var överlägset placebo vad gäller OS och PFS. Median OS (mOS) och mPFS var 9,6 respektive 5,4 månader i anlotinibgruppen och 6,3 respektive 1,4 månader i placebogruppen. Samtidigt visade resultaten av explorativ subgruppsanalys att avancerad NSCLC med EGFR-mutation eller EGFR-vildtyp kan dra nytta av klinisk behandling när det gäller OS och PFS. Baserat på detta experimentella resultat, den 8 maj 2018, godkände China Food and Drug Administration (CFDA) officiellt anlotinib som enbart anlotinib för den tredje linjen och efter behandling av avancerade NSCLC-patienter.

För att utvärdera effektiviteten och säkerheten av almonertinib plus anlotinib som förstahandsbehandling för avancerad icke-småcellig lungcancer med EGFR-känslig mutation och TP53-mutation.

Denna studie är en explorativ enarmad studie. Den specifika behandlingsregimen är följande: Icke skivepitelvävnad NSCLC: almonertinib (110 mg/d) plus anlotinib (12 mg/d) påbörjas den första dagen i varje behandlingscykel och administreras var tredje vecka tills sjukdomsprogression eller oacceptabla toxicitet. Anlotinib gavs under två veckor, följt av en veckas ledighet.

Patienterna bedöms för mätbar sjukdom vid baslinjen, 6 veckor, 12 veckor efter påbörjad behandling och var 9:e vecka därefter enligt RECIST 1.1-kriterier under behandlingsperioden tills sjukdomsprogression eller oacceptabla toxicitetsavbrytande. Efter avslutad behandling följs försökspersoner för överlevnadsstatus var tredje månad fram till döden. Patientsäkerheten utvärderades under behandlingen enligt NCI CTCAE Version 4.0 kriterier. Försökspersoner som upplever en AE ska följas tills AE återgår till baslinjen. De primära effektmåtten är Progressionsfri överlevnad (PFS). Sekundära effektmått inkluderar objektiv svarsfrekvens (ORR), total överlevnad (OS) och säkerhet (NCI CTCAE v 4.0).

Statistiska metoder: PFS-kurvan uppskattades med Kaplan-Meier-metoden för den största populationen som skulle analyseras. Konfidensintervallmetoden användes som kriterium för huvudanalysen. OS beräknades på samma sätt som den sekundära endpointen. Beskrivande statistik kommer att användas för att analysera ORR, DCR, etc. Det förväntas att almonertinib plus anlotinib som förstahandsbehandling kommer att förlänga median-PFS och OS för avancerad icke-småcellig lungcancer med EGFR-känsliga mutationer och TP53-mutationspatienter.