阿莫替尼联合安罗替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌

肺癌是世界上最常见的实体瘤，也是癌症相关死亡的主要原因[1]。 据Globocan 2023年全球癌症流行统计分析报告显示，全球肺癌新发病例达到23.84万例，死亡人数达到12.71万人，位居所有癌症之首[2]。 我国每年约有81.5万新发病例和71.5万人死亡，占癌症死亡总人数的23.8%[1]。 非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的病理类型，约占所有肺癌的85%[3]。 约70%的患者在诊断时已处于局部晚期或晚期，只有25%的NSCLC患者在诊断后存活超过5年。 当患者接受传统的细胞毒化疗方案时，晚期NSCLC患者的5年相对生存率仅为6%[4-6]。 但近年来随着靶向治疗和免疫治疗的应用，接受免疫治疗或靶向治疗的NSCLC患者5年生存率可达15%～50%[7-10]。

EGFR突变是NSCLC尤其是肺腺癌中最常见的突变之一。自2014年起，EGFR-TKI已成为EGFR经典突变NSCLC患者的标准一线治疗。对于EGFR敏感突变和TP53突变的晚期NSCLC患者，单一药物的益处可能有限。 联合治疗可能会改善EGFR敏感突变和TP53共突变的晚期NSCLC患者的生存和生活质量，但仍缺乏足够的临床试验来验证。

Almonertinib是一种新型不可逆第三代TKI。 它用于治疗既往接受 EGFR-TKI 治疗后 T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。 AENEAS研究[25]是一项多中心、随机、对照、双盲、III期临床试验，比较阿莫替尼和吉非替尼作为一线治疗具有EGFR19Del或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。 429 名未经治疗的携带 EGFR19Del 或 L858R 突变的局部晚期或转移性疾病患者被随机分配接受每天 110 毫克剂量的阿莫替尼 (n=214) 或每天 250 毫克剂量的吉非替尼 (n=215)。 主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）。 次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）。 结果显示，阿莫替尼组和吉非替尼组的mPFS分别为19.3个月和9.9个月，ORR分别为73.8%和72.1%，DCR分别为93.0%和96.7%，DOR分别为18.1个月和8.3个月。 基于该研究，2021年12月16日，NMPA正式批准阿莫替尼用于一线治疗EGFR19Del或外显子21 L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

安罗替尼是我国自主研发的新型多靶点口服酪氨酸激酶抑制剂。 它能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、PDGFRα和β以及干细胞生长因子受体(c-Kit)等激酶，因此能发挥有效的抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞生长的作用[29, 30] ]。 多项临床试验证实安罗替尼对晚期NSCLC患者具有显着疗效。 ALTER-0303试验[31]是一项随机、双盲、多中心、对照的III期临床试验，安罗替尼作为晚期NSCLC患者的三线或更长时间治疗。 共有 437 名受试者参加该研究，并按 2:1 的比例随机分配至安罗替尼组（n=294）和安慰剂组（n=143）。 主要终点是总生存期（OS）。 次要终点是 PFS、ORR、DCR、生活质量 (QoL) 和安全性。 结果显示，安罗替尼在 OS 和 PFS 方面优于安慰剂。 安罗替尼组的中位 OS (mOS) 和 mPFS 分别为 9.6 个月和 5.4 个月，安慰剂组分别为 6.3 个月和 1.4 个月。 同时，探索性亚组分析结果显示，EGFR突变或EGFR野生型的晚期NSCLC在OS和PFS方面可以从临床治疗中受益。 基于这一实验结果，2018年5月8日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准单药安罗替尼用于晚期NSCLC患者的三线及以上治疗。

评价阿莫替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR敏感突变和TP53突变的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。

本研究是一项探索性单臂研究。 具体治疗方案如下： 非鳞状NSCLC：阿莫替尼（110mg/d）加安罗替尼（12mg/d）在每个治疗周期的第一天开始，每三周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 安罗替尼服用两周，然后停药一周。

在治疗期间，根据 RECIST 1.1 标准，在基线、开始治疗后 6 周、12 周以及此后每 9 周对患者的可测量疾病进行评估，直至疾病进展或无法耐受的毒性戒断。 停止治疗后，每 3 个月随访受试者的生存状态直至死亡。 治疗期间根据 NCI CTCAE 4.0 版标准评估受试者安全性。 应跟踪经历 AE 的受试者，直至 AE 恢复到基线。 主要终点是无进展生存期（PFS）。 次要终点包括客观缓解率 (ORR)、总生存期 (OS) 和安全性 (NCI CTCAE v 4.0)。

统计方法：使用Kaplan-Meier方法对要分析的最大群体估计PFS曲线。 采用置信区间法作为主要分析的标准。 OS 的计算方式与次要终点相同。 描述性统计将用于分析ORR、DCR等。 预计阿莫替尼联合安罗替尼作为一线治疗将延长EGFR敏感突变和TP53突变的晚期非小细胞肺癌患者的中位PFS和OS。