Az almonertinib anlotinibbel kombinálva első vonalbeli kezelésként előrehaladott, nem kissejtes tüdőrák kezelésére

A tüdőrák a leggyakoribb szolid daganat és a rákkal összefüggő halálozás vezető oka a világon [1]. A Globocan 2023-as globális rákjárványstatisztikájának elemzési jelentése szerint a világon az új tüdőrákos esetek száma elérte a 238 400-at, a halálozások száma pedig elérte a 127 100-at, ami az összes rákos megbetegedések közül az első helyen áll [2]. Kínában évente körülbelül 815 000 új esetet és 715 000 halálesetet regisztrálnak, ami az összes rákos halálozás 23,8%-át teszi ki [1]. A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) a tüdőrák leggyakoribb patológiás típusa, amely az összes tüdőrák körülbelül 85%-át teszi ki [3]. A betegek körülbelül 70%-a lokálisan előrehaladott vagy előrehaladott állapotban van a diagnózis idején, és az NSCLC-ben szenvedő betegek mindössze 25%-a él több mint 5 évig a diagnózis után. Ha a betegek hagyományos citotoxikus kemoterápiát kapnak, az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek 5 éves relatív túlélési aránya csak 6% [4-6]. Az utóbbi évek célzott terápia és immunterápia alkalmazásával azonban az immunterápiában vagy célzott terápiában részesülő NSCLC-s betegek 5 éves túlélési aránya elérheti a 15-50%-ot[7-10].

Az EGFR-mutáció az egyik leggyakoribb mutáció az NSCLC-ben, különösen tüdőadenokarcinómában.2014 óta az EGFR-TKI a klasszikus EGFR-mutációval rendelkező NSCLC-betegek standard első vonalbeli kezelésévé vált. EGFR-érzékeny mutációkkal és TP53-mutációkkal rendelkező előrehaladott NSCLC-s betegek számára , az egyetlen gyógyszer előnyei korlátozottak lehetnek. A kombinált terápia javíthatja az EGFR-érzékeny mutációkkal és TP53-komutációkkal rendelkező, előrehaladott NSCLC-betegek túlélését és életminőségét, de még mindig hiányzik az igazoláshoz szükséges elegendő klinikai vizsgálat.

Az almonertinib egy új, visszafordíthatatlan, harmadik generációs TKI. Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére alkalmazzák, akiknél korábbi EGFR-TKI kezelés után T790M mutáció pozitív volt. Az AENEAS vizsgálat [25] egy multicentrikus, randomizált, kontrollált, kettős vak, III. fázisú klinikai vizsgálat, amely az almonertinib és a gefitinib hatékonyságát és biztonságosságát hasonlítja össze első vonalbeli kezelésként EGFR19Del vagy L858R mutációval rendelkező, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél. 429 kezeletlen, lokálisan előrehaladott vagy áttétes, EGFR19Del vagy L858R mutációt hordozó beteget randomizáltak napi 110 mg almonertinib (n=214) vagy napi 250 mg gefitinib (n=215) kezelésre. Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), az objektív válaszarány (ORR), a válasz időtartama (DoR) és a betegségkontroll arány (DCR). Az eredmények azt mutatták, hogy az almonertinib-csoport és a gefitinib-csoport mPFS-e 19,3 hónap és 9,9 hónap, az ORR 73,8% és 72,1%, a DCR 93,0% és 96,7%, a DOR 18,1 hónap és 8,3 hónap. E tanulmány alapján 2021. december 16-án az NMPA hivatalosan jóváhagyta az almonertinibet EGFR19Del vagy 21. exon L858R mutációval rendelkező, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére.

Az anlotinib egy új, többcélú orális tirozin-kináz inhibitor, amelyet Kína fejlesztett ki. Hatékonyan gátolja a VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα és β és őssejt növekedési faktor receptorokat (c-Kit) és más kinázokat, így hatékony szerepet játszhat a daganatellenes angiogenezisben és a tumorsejtek növekedésének gátlásában [29, 30 ]. Számos klinikai vizsgálat megerősítette az anlotinib jelentős hatékonyságát előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél. Az ALTER-0303 vizsgálat [31] egy randomizált, kettős-vak, többközpontú, kontrollált III. fázisú klinikai vizsgálat volt az anlotinibbel, mint harmadik vonalbeli vagy hosszabb kezelést előrehaladott NSCLC-s betegek számára. Összesen 437 alanyt vontak be a vizsgálatba, akiket véletlenszerűen besoroltak az anlotinib-csoportba (n=294) és a placebo-csoportba (n=143) 2:1 arányban. Az elsődleges végpont a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos végpontok a PFS, az ORR, a DCR, az életminőség (QoL) és a biztonság voltak. Az eredmények azt mutatták, hogy az anlotinib jobb volt a placebónál az OS és a PFS tekintetében. A medián OS (mOS) és mPFS 9,6 és 5,4 hónap volt az anlotinib csoportban, illetve 6,3 és 1,4 hónap a placebo csoportban. Eközben a feltáró alcsoport-analízis eredményei azt mutatták, hogy az EGFR mutációval vagy EGFR vad típussal rendelkező előrehaladott NSCLC előnyös lehet a klinikai kezelésben az OS és a PFS szempontjából. Ezen kísérleti eredmény alapján 2018. május 8-án a Kínai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (CFDA) hivatalosan jóváhagyta az egy hatóanyagú anlotinibet a fejlett NSCLC-s betegek harmadik vonalbeli és azon túli kezelésére.

Az almonertinib és az anlotinib hatásosságának és biztonságosságának értékelése az előrehaladott nem-kissejtes tüdőrák EGFR-érzékeny mutációval és TP53 mutációval rendelkező első vonalbeli kezeléseként.

Ez a tanulmány egy feltáró egykarú vizsgálat. A specifikus kezelési rend a következő: Nem laphámrákos nem-szomjból eredő tüdőgyulladás: az almonertinib (110 mg/nap) plusz anlotinib (12 mg/nap) adása minden kezelési ciklus első napján kezdődik, és háromhetente adják be a betegség progressziójáig vagy az elviselhetetlen toxicitásig. Az anlotinibet két hétig adták, majd egy hét szünet következett.

A betegek mérhető betegségét kiinduláskor, 6 héttel, 12 héttel a kezelés megkezdése után, majd ezt követően 9 hetente értékelik a RECIST 1.1 kritériumok szerint a kezelési időszak alatt a betegség progressziójáig vagy az elviselhetetlen toxicitás megvonásáig. A kezelés abbahagyását követően az alanyok túlélési állapotát 3 havonta követik a halálukig. Az alany biztonságosságát a kezelés során az NCI CTCAE 4.0-s verzió kritériumai szerint értékelték. Az AE-t tapasztaló alanyokat addig kell követni, amíg az AE vissza nem tér a kiindulási értékre. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS). A másodlagos végpontok közé tartozik az objektív válaszarány (ORR), a teljes túlélés (OS) és a biztonság (NCI CTCAE v 4.0).

Statisztikai módszerek: A PFS-görbét a Kaplan-Meier módszerrel becsültük meg a legnagyobb vizsgálandó populációra. A fő elemzés kritériumaként a konfidenciaintervallum módszert használtuk. Az operációs rendszert ugyanúgy számítottuk ki, mint a másodlagos végpontot. Leíró statisztikákat használunk az ORR, DCR stb. elemzéséhez. Az első vonalbeli kezelésként alkalmazott almonertinib plusz anlotinib várhatóan meghosszabbítja az EGFR-érzékeny mutációval és TP53 mutációval rendelkező, előrehaladott nem-kissejtes tüdőrák medián PFS-ét és OS-ét.