Almonertinib gecombineerd met anlotinib als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde niet-kleincellige longkanker

Longkanker is de meest voorkomende solide tumor en de belangrijkste doodsoorzaak door kanker ter wereld [1]. Volgens het Globocan-analyserapport van de mondiale statistieken over kankerepidemieën in 2023 bedroeg het aantal nieuwe gevallen van longkanker in de wereld 238.400 en het aantal sterfgevallen 127.100, wat op de eerste plaats staat van alle vormen van kanker [2]. Er zijn elk jaar ongeveer 815.000 nieuwe gevallen en 715.000 sterfgevallen in China, goed voor 23,8% van de totale sterfgevallen door kanker [1]. Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is de meest voorkomende pathologische vorm van longkanker en is verantwoordelijk voor ongeveer 85% van alle longkankers [3]. Ongeveer 70% van de patiënten is lokaal gevorderd of gevorderd op het moment van de diagnose, en slechts 25% van de patiënten met NSCLC overleeft langer dan 5 jaar na de diagnose. Wanneer patiënten traditionele cytotoxische chemotherapiebehandelingen krijgen, bedraagt ​​de relatieve vijfjaarsoverleving van patiënten met gevorderd NSCLC slechts 6%[4-6]. Met de toepassing van gerichte therapie en immunotherapie in de afgelopen jaren kan het vijfjaarsoverlevingspercentage van NSCLC-patiënten die immunotherapie of gerichte therapie krijgen echter oplopen tot 15% tot 50% [7-10].

EGFR-mutatie is een van de meest voorkomende mutaties bij NSCLC, vooral bij longadenocarcinoom. Sinds 2014 is EGFR-TKI de standaard eerstelijnsbehandeling geworden voor NSCLC-patiënten met klassieke EGFR-mutaties. Voor gevorderde NSCLC-patiënten met EGFR-gevoelige mutaties en TP53-mutaties kan het voordeel van een enkel geneesmiddel beperkt zijn. Combinatietherapie kan de overleving en kwaliteit van leven verbeteren van gevorderde NSCLC-patiënten met EGFR-gevoelige mutaties en TP53-commutaties, maar er is nog steeds een gebrek aan voldoende klinische onderzoeken om dit te verifiëren.

Almonertinib is een nieuwe, onomkeerbare TKI van de derde generatie. Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met positieve T790M-mutatie na eerdere behandeling met EGFR-TKI. De AENEAS-studie [25] is een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde, fase III klinische studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van almonertinib en gefitinib worden vergeleken als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met EGFR19Del- of L858R-mutatie. 429 onbehandelde patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte die de EGFR19Del- of L858R-mutatie herbergen, werden gerandomiseerd naar almonertinib in een dosis van 110 mg per dag (n=214) of gefitinib in een dosis van 250 mg per dag (n=215). Het primaire eindpunt was door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving (PFS). Secundaire eindpunten waren onder meer de algehele overleving (OS), het objectieve responspercentage (ORR), de duur van de respons (DoR) en het ziektecontrolepercentage (DCR). De resultaten toonden aan dat de mPFS van de almonertinibgroep en de gefitinibgroep 19,3 maanden en 9,9 maanden bedroeg, de ORR 73,8% en 72,1%, de DCR 93,0% en 96,7% en de DOR 18,1 maanden en 8,3 maanden. Op basis van deze studie heeft de NMPA op 16 december 2021 almonertinib officieel goedgekeurd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met EGFR19Del- of exon 21 L858R-mutatie.

Anlotinib is een nieuwe multi-target orale tyrosinekinaseremmer, ontwikkeld door China. Het kan VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα en β en stamcelgroeifactorreceptor (c-Kit) en andere kinasen effectief remmen, zodat het een effectieve rol kan spelen bij antitumorangiogenese en remming van de groei van tumorcellen [29, 30 ]. Een aantal klinische onderzoeken hebben de significante werkzaamheid van alotinib bij patiënten met gevorderd NSCLC bevestigd. Het ALTER-0303-onderzoek [31] was een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische, gecontroleerde fase III klinische studie met alotinib als derdelijns- of langere behandeling voor gevorderde NSCLC-patiënten. Er namen in totaal 437 proefpersonen deel aan het onderzoek en werden willekeurig toegewezen aan de alotinibgroep (n=294) en de placebogroep (n=143) in een verhouding van 2:1. Het primaire eindpunt was de algehele overleving (OS). De secundaire eindpunten waren PFS, ORR, DCR, kwaliteit van leven (QoL) en veiligheid. De resultaten toonden aan dat alotinib superieur was aan placebo wat betreft OS en PFS. De mediane OS (mOS) en mPFS waren respectievelijk 9,6 en 5,4 maanden in de alotinibgroep, en respectievelijk 6,3 en 1,4 maanden in de placebogroep. Ondertussen lieten de resultaten van een verkennende subgroepanalyse zien dat gevorderd NSCLC met EGFR-mutatie of EGFR-wildtype baat zou kunnen hebben bij klinische behandeling in termen van OS en PFS. Op basis van dit experimentele resultaat heeft de China Food and Drug Administration (CFDA) op 8 mei 2018 officieel het monotherapie-medicijn anlotinib goedgekeurd voor de derdelijns- en vervolgbehandeling van gevorderde NSCLC-patiënten.

Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van almonertinib plus anlotinib als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde niet-kleincellige longkanker met EGFR-gevoelige mutatie en TP53-mutatie.

Dit onderzoek is een verkennend onderzoek met één arm. Het specifieke behandelingsregime is als volgt: Niet-plaveiselcel-NSCLC: almonertinib (110 mg/d) plus alotinib (12 mg/d) wordt gestart op de eerste dag van elke behandelingscyclus en elke drie weken toegediend tot ziekteprogressie of ondraaglijke toxiciteit. Anlotinib werd gedurende twee weken gegeven, gevolgd door een week rust.

Patiënten worden beoordeeld op meetbare ziekte bij aanvang, 6 weken, 12 weken na het starten van de behandeling en daarna elke 9 weken volgens de RECIST 1.1-criteria tijdens de behandelingsperiode tot ziekteprogressie of het staken van de ondraaglijke toxiciteit. Na stopzetting van de behandeling worden de proefpersonen elke 3 maanden gevolgd op overlevingsstatus tot aan hun overlijden. De veiligheid van de proefpersonen werd tijdens de behandeling beoordeeld volgens de criteria van NCI CTCAE Versie 4.0. Proefpersonen die een bijwerking ervaren, moeten worden gevolgd totdat de bijwerking terugkeert naar de basislijn. Het primaire eindpunt is progressievrije overleving (PFS). Secundaire eindpunten zijn onder meer het objectieve responspercentage (ORR), de algehele overleving (OS) en de veiligheid (NCI CTCAE v 4.0).

Statistische methoden: De PFS-curve werd geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode voor de grootste te analyseren populatie. De betrouwbaarheidsintervalmethode werd als criterium voor de hoofdanalyse gebruikt. OS werd op dezelfde manier berekend als het secundaire eindpunt. Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om ORR, DCR, enz. te analyseren. Er wordt verwacht dat almonertinib plus alotinib als eerstelijnsbehandeling de mediane PFS en OS van gevorderde niet-kleincellige longkanker bij patiënten met EGFR-gevoelige mutatie en TP53-mutatie zal verlengen.