Альмонертиниб в сочетании с анлотинибом в качестве лечения первой линии при распространенном немелкоклеточном раке легкого

Рак легких является наиболее распространенной солидной опухолью и ведущей причиной смертности от рака в мире [1]. Согласно аналитическому отчету Globocan о глобальной статистике эпидемии рака, в 2023 году число новых случаев рака легких в мире достигло 238 400, а количество смертей достигло 127 100, заняв первое место среди всех видов рака [2]. Ежегодно в Китае регистрируется около 815 000 новых случаев заболевания и 715 000 случаев смерти, что составляет 23,8% от общего числа случаев смерти от рака [1]. Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) является наиболее распространенным патологическим типом рака легких, на его долю приходится около 85% всех случаев рака легких [3]. Около 70% пациентов на момент постановки диагноза являются местно-распространенными или распространенными, и только 25% пациентов с НМРЛ выживают более 5 лет после постановки диагноза. Когда пациенты получают традиционные схемы цитотоксической химиотерапии, 5-летняя относительная выживаемость пациентов с распространенным НМРЛ составляет всего 6% [4-6]. Однако с применением таргетной терапии и иммунотерапии в последние годы 5-летняя выживаемость больных НМРЛ, получающих иммунотерапию или таргетную терапию, может достигать 15–50% [7-10].

Мутация EGFR является одной из наиболее частых мутаций при НМРЛ, особенно при аденокарциноме легких. С 2014 года EGFR-TKI стала стандартным лечением первой линии для пациентов с НМРЛ с классическими мутациями EGFR. Для пациентов с поздними стадиями НМРЛ с чувствительными к EGFR мутациями и мутациями TP53. польза от одного препарата может быть ограничена. Комбинированная терапия может улучшить выживаемость и качество жизни пациентов с распространенным НМРЛ с чувствительными к EGFR мутациями и комутациями TP53, но до сих пор недостаточно клинических исследований для проверки.

Альмонертиниб — новый необратимый ИТК третьего поколения. Он используется для лечения взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ с положительной мутацией T790M после предварительного лечения EGFR-TKI. Исследование AENEAS [25] представляет собой многоцентровое рандомизированное контролируемое двойное слепое клиническое исследование III фазы, сравнивающее эффективность и безопасность альмонертиниба и гефитиниба в качестве лечения первой линии у пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией EGFR19Del или L858R. 429 нелеченых пациентов с местно-распространенным или метастатическим заболеванием, имеющим мутацию EGFR19Del или L858R, были рандомизированы для приема альмонертиниба в дозе 110 мг в день (n=214) или гефитиниба в дозе 250 мг в день (n=215). Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная исследователем. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), частоту объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (DoR) и уровень контроля заболевания (DCR). Результаты показали, что mPFS в группе альмонертиниба и группе гефитиниба составила 19,3 месяца и 9,9 месяца, ORR — 73,8% и 72,1%, DCR — 93,0% и 96,7%, DOR — 18,1 месяца и 8,3 месяца. На основании этого исследования 16 декабря 2021 года NMPA официально одобрило альмонертиниб в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией EGFR19Del или экзона 21 L858R.

Анлотиниб — новый многоцелевой пероральный ингибитор тирозинкиназы, разработанный в Китае. Он может эффективно ингибировать VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα и β, а также рецептор фактора роста стволовых клеток (c-Kit) и другие киназы, поэтому он может играть эффективную роль в противоопухолевом ангиогенезе и ингибировании роста опухолевых клеток [29, 30 ]. Ряд клинических исследований подтвердил значительную эффективность анлотиниба у пациентов с распространенным НМРЛ. Исследование ALTER-0303 [31] представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемое клиническое исследование III фазы анлотиниба в качестве третьей линии или более длительного лечения пациентов с распространенным НМРЛ. Всего в исследование было включено 437 субъектов, которые случайным образом были распределены в группу анлотиниба (n=294) и группу плацебо (n=143) в соотношении 2:1. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были PFS, ORR, DCR, качество жизни (QoL) и безопасность. Результаты показали, что анлотиниб превосходил плацебо по показателям ОВ и ВБП. Медиана ОВ (mOS) и mPFS составила 9,6 и 5,4 месяца соответственно в группе анлотиниба и 6,3 и 1,4 месяца соответственно в группе плацебо. Между тем, результаты предварительного анализа подгрупп показали, что распространенный НМРЛ с мутацией EGFR или диким типом EGFR может получить пользу от клинического лечения с точки зрения общей выживаемости и ВБП. На основании этого экспериментального результата 8 мая 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Китая (CFDA) официально одобрило монопрепарат анлотиниб в качестве третьей линии и последующих методов лечения пациентов с поздними стадиями НМРЛ.

Оценить эффективность и безопасность комбинации алмонертиниба и анлотиниба в качестве терапии первой линии при распространенном немелкоклеточном раке легкого с чувствительной к EGFR мутацией и мутацией TP53.

Данное исследование представляет собой исследовательское одиночное исследование. Конкретная схема лечения следующая: Неплоскоклеточный НМРЛ: альмонертиниб (110 мг/день) плюс анлотиниб (12 мг/день) начинают в первый день каждого цикла лечения и назначают каждые три недели до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Анлотиниб давали в течение двух недель, после чего был недельный перерыв.

Пациентов оценивают на предмет измеримого заболевания исходно, через 6 недель, 12 недель после начала лечения и каждые 9 недель после этого в соответствии с критериями RECIST 1.1 в течение периода лечения до прогрессирования заболевания или отмены непереносимой токсичности. После прекращения лечения субъекты наблюдаются на предмет выживаемости каждые 3 месяца до смерти. Безопасность субъектов оценивалась во время лечения в соответствии с критериями NCI CTCAE версии 4.0. За субъектами, у которых наблюдается НЯ, следует наблюдать до тех пор, пока НЯ не вернется к исходному уровню. Первичной конечной точкой является выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП). Вторичные конечные точки включают частоту объективного ответа (ЧОО), общую выживаемость (ОВ) и безопасность (NCI CTCAE v 4.0).

Статистические методы. Кривую PFS оценивали с использованием метода Каплана-Мейера для самой большой популяции, подлежащей анализу. В качестве критерия основного анализа использовался метод доверительного интервала. ОС рассчитывалась так же, как и вторичная конечная точка. Описательная статистика будет использоваться для анализа ORR, DCR и т. д. Ожидается, что альмонертиниб в сочетании с анлотинибом в качестве лечения первой линии продлит медианную ВБП и ОВ у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с чувствительной мутацией EGFR и мутацией TP53.