Almonertinib combinato con Anlotinib come trattamento di prima linea per il cancro polmonare non a piccole cellule avanzato

Il cancro del polmone è il tumore solido più comune e la principale causa di morte correlata al cancro nel mondo [1]. Secondo il rapporto di analisi Globocan sulle statistiche globali sull’epidemia di cancro nel 2023, il numero di nuovi casi di cancro ai polmoni nel mondo ha raggiunto 238.400 e il numero di decessi ha raggiunto 127.100, classificandosi al primo posto tra tutti i tumori [2]. Ogni anno in Cina si registrano circa 815.000 nuovi casi e 715.000 decessi, pari al 23,8% del totale dei decessi per cancro [1]. Il cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è il tipo patologico più comune di cancro polmonare e rappresenta circa l’85% di tutti i tumori polmonari [3]. Circa il 70% dei pazienti è localmente avanzato o avanzato al momento della diagnosi e solo il 25% dei pazienti con NSCLC sopravvive per più di 5 anni dopo la diagnosi. Quando i pazienti ricevono regimi chemioterapici citotossici tradizionali, il tasso di sopravvivenza relativa a 5 anni dei pazienti con NSCLC avanzato è solo del 6%[4-6]. Tuttavia, con l’applicazione della terapia mirata e dell’immunoterapia negli ultimi anni, il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con NSCLC che ricevono immunoterapia o terapia mirata può raggiungere dal 15% al ​​50%[7-10].

La mutazione EGFR è una delle mutazioni più comuni nel NSCLC, in particolare nell'adenocarcinoma polmonare. Dal 2014, EGFR-TKI è diventato il trattamento standard di prima linea per i pazienti con NSCLC con mutazioni classiche dell'EGFR. Per i pazienti con NSCLC avanzato con mutazioni sensibili all'EGFR e mutazioni TP53 , il beneficio del singolo farmaco può essere limitato. La terapia di combinazione può migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti con NSCLC avanzato con mutazioni sensibili dell'EGFR e comutazioni TP53, ma mancano ancora studi clinici sufficienti per verificarlo.

Almonertinib è un nuovo TKI irreversibile di terza generazione. È utilizzato per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione T790M positiva dopo precedente trattamento con EGFR-TKI. Lo studio AENEAS [25] è uno studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco, di fase III che confronta l’efficacia e la sicurezza di almonertinib e gefitinib come trattamento di prima linea per pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione EGFR19Del o L858R. 429 pazienti non trattati con malattia localmente avanzata o metastatica portatrice della mutazione EGFR19Del o L858R sono stati randomizzati a ricevere almonertinib alla dose di 110 mg al giorno (n=214) o gefitinib alla dose di 250 mg al giorno (n=215). L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DoR) e il tasso di controllo della malattia (DCR). I risultati hanno mostrato che la mPFS del gruppo almonertinib e del gruppo gefitinib era di 19,3 mesi e 9,9 mesi, l’ORR era del 73,8% e 72,1%, il DCR era del 93,0% e 96,7%, il DOR era di 18,1 mesi e 8,3 mesi. Sulla base di questo studio, il 16 dicembre 2021, l'NMPA ha approvato ufficialmente almonertinib per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione EGFR19Del o mutazione L858R dell'esone 21.

Anlotinib è un nuovo inibitore orale multi-bersaglio della tirosina chinasi sviluppato dalla Cina. Può inibire efficacemente VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα e β e il recettore del fattore di crescita delle cellule staminali (c-Kit) e altre chinasi, quindi può svolgere un ruolo efficace nell'angiogenesi antitumorale e nell'inibizione della crescita delle cellule tumorali [29, 30 ]. Numerosi studi clinici hanno confermato la significativa efficacia di anlotinib nei pazienti con NSCLC avanzato. Lo studio ALTER-0303 [31] era uno studio clinico di fase III randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato su anlotinib come trattamento di terza linea o di più lunga durata per i pazienti con NSCLC avanzato. Un totale di 437 soggetti sono stati arruolati nello studio e assegnati in modo casuale al gruppo anlotinib (n=294) e al gruppo placebo (n=143) con un rapporto di 2:1. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari erano PFS, ORR, DCR, qualità della vita (QoL) e sicurezza. I risultati hanno mostrato che anlotinib era superiore al placebo in termini di OS e PFS. L’OS mediana (mOS) e la mPFS sono state rispettivamente di 9,6 e 5,4 mesi nel gruppo anlotinib e di 6,3 e 1,4 mesi rispettivamente nel gruppo placebo. Nel frattempo, i risultati dell’analisi esplorativa dei sottogruppi hanno mostrato che il NSCLC avanzato con mutazione dell’EGFR o EGFR wild type potrebbe trarre beneficio dal trattamento clinico in termini di OS e PFS. Sulla base di questo risultato sperimentale, l’8 maggio 2018, la China Food and Drug Administration (CFDA) ha approvato ufficialmente anlotinib in monoterapia per il trattamento di terza linea e oltre dei pazienti con NSCLC avanzato.

Valutare l'efficacia e la sicurezza di almonertinib più anlotinib come trattamento di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione sensibile dell'EGFR e mutazione TP53.

Questo studio è uno studio esplorativo a braccio singolo. Il regime di trattamento specifico è il seguente: NSCLC non squamoso: almonertinib (110 mg/die) più anlotinib (12 mg/die) viene iniziato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento e somministrato ogni tre settimane fino alla progressione della malattia o alla tossicità intollerabile. Anlotinib è stato somministrato per due settimane, seguite da una settimana di pausa.

I pazienti vengono valutati per la malattia misurabile al basale, 6 settimane, 12 settimane dopo l'inizio del trattamento e successivamente ogni 9 settimane secondo i criteri RECIST 1.1 durante il periodo di trattamento fino alla progressione della malattia o alla scomparsa della tossicità intollerabile. Dopo l'interruzione del trattamento, i soggetti vengono seguiti per lo stato di sopravvivenza ogni 3 mesi fino alla morte. La sicurezza del soggetto è stata valutata durante il trattamento secondo i criteri NCI CTCAE versione 4.0. I soggetti che manifestano un evento avverso devono essere seguiti finché l'evento avverso non ritorna ai valori basali. L'endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Gli endpoint secondari comprendono il tasso di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza (NCI CTCAE v 4.0).

Metodi statistici: la curva PFS è stata stimata utilizzando il metodo Kaplan-Meier per la popolazione più ampia da analizzare. Il metodo dell’intervallo di confidenza è stato utilizzato come criterio per l’analisi principale. L'OS è stata calcolata allo stesso modo dell'endpoint secondario. Le statistiche descrittive verranno utilizzate per analizzare ORR, DCR, ecc. Si prevede che almonertinib più anlotinib come trattamento di prima linea prolungheranno la PFS e la OS mediane dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione EGFR sensibile e con mutazione TP53.