Almonertinibe combinado com anlotinibe como tratamento de primeira linha para câncer pulmonar avançado de células não pequenas

O câncer de pulmão é o tumor sólido mais comum e a principal causa de morte relacionada ao câncer no mundo [1]. De acordo com o relatório de análise Globocan das estatísticas globais de epidemia de câncer em 2023, o número de novos casos de câncer de pulmão no mundo atingiu 238.400 e o número de mortes atingiu 127.100, ocupando o primeiro lugar em todos os tipos de câncer [2]. Existem cerca de 815.000 novos casos e 715.000 mortes na China todos os anos, representando 23,8% do total de mortes por câncer [1]. O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é o tipo patológico mais comum de câncer de pulmão, representando cerca de 85% de todos os cânceres de pulmão [3]. Cerca de 70% dos pacientes estão localmente avançados ou avançados no momento do diagnóstico, e apenas 25% dos pacientes com CPNPC sobrevivem por mais de 5 anos após o diagnóstico. Quando os pacientes recebem regimes tradicionais de quimioterapia citotóxica, a taxa de sobrevida relativa em 5 anos dos pacientes com CPNPC avançado é de apenas 6%[4-6]. No entanto, com a aplicação de terapia direcionada e imunoterapia nos últimos anos, a taxa de sobrevivência em 5 anos de pacientes com CPNPC que recebem imunoterapia ou terapia direcionada pode atingir 15% a 50%[7-10].

A mutação EGFR é uma das mutações mais comuns no NSCLC, especialmente no adenocarcinoma pulmonar. Desde 2014, o EGFR-TKI tornou-se o tratamento de primeira linha padrão para pacientes com NSCLC com mutações clássicas de EGFR. , o benefício de um único medicamento pode ser limitado. A terapia combinada pode melhorar a sobrevivência e a qualidade de vida de pacientes com CPNPC avançado com mutações sensíveis ao EGFR e co-mutações TP53, mas ainda faltam ensaios clínicos suficientes para verificar.

Almonertinibe é um novo TKI irreversível de terceira geração. É utilizado para o tratamento de pacientes adultos com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação T790M positiva após tratamento prévio com EGFR-TKI. O estudo AENEAS [25] é um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, controlado, duplo-cego, de fase III que compara a eficácia e segurança de almonertinibe e gefitinibe como tratamento de primeira linha para pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação EGFR19Del ou L858R. 429 pacientes não tratados com doença localmente avançada ou metastática portadores da mutação EGFR19Del ou L858R foram randomizados para receber almonertinibe na dose de 110 mg por dia (n = 214) ou gefitinibe na dose de 250 mg por dia (n = 215). O objetivo primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador. Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta (DoR) e taxa de controle da doença (DCR). Os resultados mostraram que a mPFS do grupo almonertinib e do grupo gefitinib foi de 19,3 meses e 9,9 meses, a ORR foi de 73,8% e 72,1%, a DCR foi de 93,0% e 96,7%, a DOR foi de 18,1 meses e 8,3 meses. Com base neste estudo, em 16 de dezembro de 2021, o NMPA aprovou oficialmente o almonertinibe para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com NSCLC localmente avançado ou metastático com mutação EGFR19Del ou exon 21 L858R.

Anlotinibe é um novo inibidor oral de tirosina quinase multialvo desenvolvido pela China. Pode inibir efetivamente VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα e β e receptor do fator de crescimento de células-tronco (c-Kit) e outras quinases, para que possa desempenhar um papel eficaz na angiogênese antitumoral e na inibição do crescimento de células tumorais [29, 30 ]. Vários ensaios clínicos confirmaram a eficácia significativa do anlotinib em pacientes com CPNPC avançado. O ensaio ALTER-0303 [31] foi um ensaio clínico de fase III randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado de anlotinibe como tratamento de terceira linha ou mais longo para pacientes com CPNPC avançado. Um total de 437 indivíduos foram incluídos no estudo e distribuídos aleatoriamente no grupo anlotinib (n=294) e no grupo placebo (n=143) numa proporção de 2:1. O endpoint primário foi a sobrevida global (SG). Os desfechos secundários foram PFS, ORR, DCR, Qualidade de Vida (QV) e segurança. Os resultados mostraram que o anlotinib foi superior ao placebo em termos de SG e PFS. A OS mediana (mOS) e mPFS foram 9,6 e 5,4 meses, respectivamente, no grupo anlotinib, e 6,3 e 1,4 meses, respectivamente, no grupo placebo. Entretanto, os resultados da análise exploratória de subgrupos mostraram que o NSCLC avançado com mutação EGFR ou EGFR tipo selvagem poderia beneficiar do tratamento clínico em termos de OS e PFS. Com base neste resultado experimental, em 8 de maio de 2018, a Administração de Alimentos e Medicamentos da China (CFDA) aprovou oficialmente o anlotinibe como agente único para o tratamento de terceira linha e além do tratamento de pacientes com CPNPC avançado.

Avaliar a eficácia e segurança de almonertinibe mais anlotinibe como tratamento de primeira linha para câncer de pulmão de células não pequenas avançado com mutação sensível a EGFR e mutação TP53.

Este estudo é um estudo exploratório de braço único. O regime de tratamento específico é o seguinte: NSCLC não escamoso: almonertinib (110 mg/d) mais anlotinib (12 mg/d) é iniciado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento e administrado a cada três semanas até progressão da doença ou toxicidade intolerável. O anlotinibe foi administrado por duas semanas, seguido de uma semana de folga.

Os pacientes são avaliados quanto à doença mensurável no início do estudo, 6 semanas, 12 semanas após o início do tratamento e a cada 9 semanas depois disso, de acordo com os critérios RECIST 1.1 durante o período de tratamento até a progressão da doença ou retirada da toxicidade intolerável. Após a descontinuação do tratamento, os indivíduos são acompanhados quanto ao status de sobrevivência a cada 3 meses até a morte. A segurança dos indivíduos foi avaliada durante o tratamento de acordo com os critérios do NCI CTCAE versão 4.0. Os indivíduos que vivenciam um EA devem ser acompanhados até que o EA retorne aos valores basais. Os desfechos primários são a sobrevida livre de progressão (PFS). Os endpoints secundários incluem taxa de resposta objetiva (ORR), sobrevida global (SG) e segurança (NCI CTCAE v 4.0).

Métodos estatísticos: A curva PFS foi estimada pelo método de Kaplan-Meier para a maior população a ser analisada. O método do intervalo de confiança foi utilizado como critério para a análise principal. A OS foi calculada da mesma forma que o endpoint secundário. Estatísticas descritivas serão usadas para analisar ORR, DCR, etc. Espera-se que almonertinibe mais anlotinibe como tratamento de primeira linha prolongue a PFS e OS medianas de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado com mutação sensível a EGFR e mutação TP53.