Almonertinib in Kombination mit Anlotinib als Erstbehandlung bei fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs

Lungenkrebs ist der häufigste solide Tumor und die häufigste krebsbedingte Todesursache weltweit [1]. Laut dem Globocan-Analysebericht der globalen Krebsepidemiestatistik im Jahr 2023 erreichte die Zahl der neuen Lungenkrebsfälle weltweit 238.400 und die Zahl der Todesfälle 127.100 und lag damit an erster Stelle aller Krebsarten [2]. In China gibt es jedes Jahr etwa 815.000 neue Fälle und 715.000 Todesfälle, was 23,8 % aller Krebstodesfälle ausmacht [1]. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste pathologische Form von Lungenkrebs und macht etwa 85 % aller Lungenkrebserkrankungen aus [3]. Etwa 70 % der Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose lokal fortgeschritten oder fortgeschritten, und nur 25 % der Patienten mit NSCLC überleben länger als 5 Jahre nach der Diagnose. Wenn Patienten herkömmliche zytotoxische Chemotherapien erhalten, beträgt die relative 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC nur 6 %[4-6]. Mit der Anwendung gezielter Therapie und Immuntherapie in den letzten Jahren kann die 5-Jahres-Überlebensrate von NSCLC-Patienten, die eine Immuntherapie oder gezielte Therapie erhalten, jedoch 15 % bis 50 % erreichen[7-10].

Die EGFR-Mutation ist eine der häufigsten Mutationen bei NSCLC, insbesondere beim Lungenadenokarzinom. Seit 2014 ist EGFR-TKI die Standard-Erstlinienbehandlung für NSCLC-Patienten mit klassischen EGFR-Mutationen. Für fortgeschrittene NSCLC-Patienten mit EGFR-sensitiven Mutationen und TP53-Mutationen , kann der Nutzen eines einzelnen Arzneimittels begrenzt sein. Eine Kombinationstherapie kann das Überleben und die Lebensqualität von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-sensitiven Mutationen und TP53-Komutationen verbessern, es fehlen jedoch noch ausreichende klinische Studien zur Überprüfung.

Almonertinib ist ein neuartiger irreversibler TKI der dritten Generation. Es wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit positiver T790M-Mutation nach vorheriger EGFR-TKI-Behandlung eingesetzt. Die AENEAS-Studie [25] ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, doppelblinde klinische Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Almonertinib und Gefitinib als Erstlinienbehandlung für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR19Del- oder L858R-Mutation verglichen wird. 429 unbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, die die EGFR19Del- oder L858R-Mutation aufwies, wurden randomisiert und erhielten Almonertinib in einer Dosis von 110 mg täglich (n = 214) oder Gefitinib in einer Dosis von 250 mg täglich (n = 215). Der primäre Endpunkt war das vom Forscher beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Ansprechdauer (DoR) und die Krankheitskontrollrate (DCR). Die Ergebnisse zeigten, dass das mPFS der Almonertinib-Gruppe und der Gefitinib-Gruppe 19,3 Monate bzw. 9,9 Monate betrug, die ORR 73,8 % bzw. 72,1 %, die DCR 93,0 % bzw. 96,7 % und die DOR 18,1 Monate bzw. 8,3 Monate. Basierend auf dieser Studie hat die NMPA am 16. Dezember 2021 Almonertinib offiziell für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR19Del- oder Exon-21-L858R-Mutation zugelassen.

Anlotinib ist ein neuartiger, von China entwickelter oraler Multi-Target-Tyrosinkinase-Inhibitor. Es kann VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα und β sowie den Stammzellwachstumsfaktorrezeptor (c-Kit) und andere Kinasen wirksam hemmen, sodass es eine wirksame Rolle bei der Antitumor-Angiogenese und der Hemmung des Tumorzellwachstums spielen kann [29, 30]. ]. Eine Reihe klinischer Studien hat die signifikante Wirksamkeit von Anlotinib bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC bestätigt. Bei der ALTER-0303-Studie [31] handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, kontrollierte klinische Phase-III-Studie mit Anlotinib als Drittlinien- oder Langzeitbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Insgesamt wurden 437 Probanden in die Studie aufgenommen und im Verhältnis 2:1 zufällig der Anlotinib-Gruppe (n=294) und der Placebo-Gruppe (n=143) zugeteilt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte waren PFS, ORR, DCR, Lebensqualität (QoL) und Sicherheit. Die Ergebnisse zeigten, dass Anlotinib hinsichtlich OS und PFS dem Placebo überlegen war. Das mittlere OS (mOS) und mPFS betrugen 9,6 bzw. 5,4 Monate in der Anlotinib-Gruppe und 6,3 bzw. 1,4 Monate in der Placebo-Gruppe. Unterdessen zeigten die Ergebnisse der explorativen Subgruppenanalyse, dass fortgeschrittenes NSCLC mit EGFR-Mutation oder EGFR-Wildtyp im Hinblick auf OS und PFS von einer klinischen Behandlung profitieren könnte. Basierend auf diesem experimentellen Ergebnis genehmigte die chinesische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (CFDA) am 8. Mai 2018 offiziell den Einzelwirkstoff Anlotinib für die Drittlinien- und darüber hinausgehende Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC.

Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Almonertinib plus Anlotinib als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-sensitiver Mutation und TP53-Mutation.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine explorative einarmige Studie. Das spezifische Behandlungsschema sieht wie folgt aus: Nicht-plattenepitheliales NSCLC: Almonertinib (110 mg/Tag) plus Anlotinib (12 mg/Tag) wird am ersten Tag jedes Behandlungszyklus begonnen und alle drei Wochen verabreicht, bis die Krankheit fortschreitet oder eine unerträgliche Toxizität auftritt. Anlotinib wurde zwei Wochen lang verabreicht, gefolgt von einer Woche Pause.

Die Patienten werden zu Studienbeginn, 6 Wochen, 12 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 9 Wochen gemäß den RECIST 1.1-Kriterien während des Behandlungszeitraums bis zum Fortschreiten der Krankheit oder dem Absetzen einer unerträglichen Toxizität auf messbare Erkrankungen untersucht. Nach Absetzen der Behandlung wird der Überlebensstatus der Probanden alle drei Monate bis zum Tod überwacht. Die Sicherheit der Probanden wurde während der Behandlung gemäß den Kriterien der NCI CTCAE Version 4.0 bewertet. Probanden, bei denen eine UE auftritt, sollten beobachtet werden, bis die UE wieder den Ausgangswert erreicht. Der primäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehören die objektive Ansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit (NCI CTCAE v 4.0).

Statistische Methoden: Die PFS-Kurve wurde mithilfe der Kaplan-Meier-Methode für die größte zu analysierende Population geschätzt. Als Kriterium für die Hauptanalyse wurde die Konfidenzintervallmethode verwendet. Das OS wurde auf die gleiche Weise berechnet wie der sekundäre Endpunkt. Beschreibende Statistiken werden zur Analyse von ORR, DCR usw. verwendet. Es wird erwartet, dass Almonertinib plus Anlotinib als Erstlinienbehandlung das mittlere PFS und OS von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-sensitiver Mutation und TP53-Mutation verlängern wird.