Almonertinib kombineret med anlotinib som førstelinjebehandling for avanceret ikke-småcellet lungekræft

Lungekræft er den mest almindelige solide tumor og den førende årsag til kræftrelateret død i verden [1]. Ifølge Globocan-analyserapporten over globale kræftepidemistatistikker i 2023 nåede antallet af nye tilfælde af lungekræft i verden op på 238.400, og antallet af dødsfald nåede op på 127.100, rangerende først i alle kræftformer [2]. Der er omkring 815.000 nye tilfælde og 715.000 dødsfald i Kina hvert år, hvilket tegner sig for 23,8% af de samlede kræftdødsfald [1]. Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er den mest almindelige patologiske type lungekræft, der tegner sig for omkring 85 % af alle lungecancer [3]. Omkring 70 % af patienterne er lokalt fremskredne eller fremskredne på diagnosetidspunktet, og kun 25 % af patienterne med NSCLC overlever i mere end 5 år efter diagnosen. Når patienter får traditionelle cytotoksiske kemoterapiregimer, er den 5-årige relative overlevelsesrate for patienter med fremskreden NSCLC kun 6 %[4-6]. Men med anvendelsen af ​​målrettet terapi og immunterapi i de senere år kan 5-års overlevelsesraten for NSCLC-patienter, der modtager immunterapi eller målrettet terapi, nå 15 % til 50 %[7-10].

EGFR-mutation er en af ​​de mest almindelige mutationer i NSCLC, især ved lungeadenokarcinom. Siden 2014 er EGFR-TKI blevet standard førstelinjebehandling for NSCLC-patienter med klassiske EGFR-mutationer. For avancerede NSCLC-patienter med EGFR-følsomme mutationer og TP53-mutationer , kan fordelen ved et enkelt lægemiddel være begrænset. Kombinationsterapi kan forbedre overlevelsen og livskvaliteten for fremskredne NSCLC-patienter med EGFR-følsomme mutationer og TP53-kommutationer, men der mangler stadig tilstrækkelige kliniske forsøg til at verificere.

Almonertinib er en ny irreversibel tredjegenerations TKI. Det bruges til behandling af voksne patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med T790M-mutationspositiv efter tidligere EGFR-TKI-behandling. AENEAS-studiet [25] er et multicenter, randomiseret, kontrolleret, dobbeltblindt, fase III klinisk forsøg, der sammenligner effektiviteten og sikkerheden af ​​almonertinib og gefitinib som førstelinjebehandling til patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med EGFR19Del eller L858R mutation. 429 ubehandlede patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, der huser EGFR19Del eller L858R mutationen, blev randomiseret til at modtage almonertinib i en dosis på 110 mg dagligt (n=214) eller gefitinib i en dosis på 250 mg dagligt (n=215). Det primære endepunkt var investigator-vurderet progressionsfri overlevelse (PFS). Sekundære endepunkter inkluderede samlet overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR), responsvarighed (DoR) og sygdomskontrolrate (DCR). Resultaterne viste, at mPFS for almonertinib-gruppen og gefitinib-gruppen var 19,3 måneder og 9,9 måneder, ORR var 73,8 % og 72,1 %, DCR var 93,0 % og 96,7 %, DOR var 18,1 måneder og 8,3 måneder. Baseret på denne undersøgelse godkendte NMPA den 16. december 2021 officielt almonertinib til førstelinjebehandling af voksne patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med EGFR19Del eller exon 21 L858R mutation.

Anlotinib er en ny multi-target oral tyrosinkinasehæmmer udviklet af Kina. Det kan effektivt hæmme VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα og β og stamcellevækstfaktorreceptor (c-Kit) og andre kinaser, så det kan spille en effektiv rolle i antitumorangiogenese og hæmning af tumorcellevækst [29, 30 ]. En række kliniske forsøg har bekræftet den signifikante effekt af anlotinib hos patienter med fremskreden NSCLC. ALTER-0303 studie [31] var et randomiseret, dobbeltblindt, multicenter, kontrolleret fase III klinisk forsøg med anlotinib som en tredjelinje eller længere behandling til fremskredne NSCLC-patienter. I alt 437 forsøgspersoner blev indskrevet i undersøgelsen og tilfældigt fordelt til anlotinib-gruppen (n=294) og placebogruppen (n=143) i et forhold på 2:1. Det primære endepunkt var total overlevelse (OS). De sekundære endepunkter var PFS, ORR, DCR, livskvalitet (QoL) og sikkerhed. Resultaterne viste, at anlotinib var placebo overlegen med hensyn til OS og PFS. Median OS (mOS) og mPFS var henholdsvis 9,6 og 5,4 måneder i anlotinib-gruppen og henholdsvis 6,3 og 1,4 måneder i placebogruppen. I mellemtiden viste resultaterne af eksplorativ undergruppeanalyse, at avanceret NSCLC med EGFR-mutation eller EGFR-vildtype kunne drage fordel af klinisk behandling med hensyn til OS og PFS. Baseret på dette eksperimentelle resultat godkendte China Food and Drug Administration (CFDA) den 8. maj 2018 officielt enkeltstof anlotinib til tredjelinje- og viderebehandling af fremskredne NSCLC-patienter.

At evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​almonertinib plus anlotinib som førstelinjebehandling for avanceret ikke-småcellet lungekræft med EGFR-følsom mutation og TP53-mutation.

Denne undersøgelse er en eksplorativ enkeltarmsundersøgelse. Det specifikke behandlingsregime er som følger: Ikke-pladeeladende NSCLC: almonertinib (110 mg/d) plus anlotinib (12 mg/d) startes på den første dag i hver behandlingscyklus og administreres hver tredje uge indtil sygdomsprogression eller utålelig toksicitet. Anlotinib blev givet i to uger efterfulgt af en uges fri.

Patienter vurderes for målbar sygdom ved baseline, 6 uger, 12 uger efter behandlingsstart og hver 9. uge derefter i henhold til RECIST 1.1-kriterier i behandlingsperioden indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitetsophør. Efter seponering af behandlingen følges forsøgspersonerne for overlevelsesstatus hver 3. måned indtil døden. Patientsikkerheden blev vurderet under behandlingen i henhold til NCI CTCAE Version 4.0 kriterier. Forsøgspersoner, der oplever en AE, skal følges, indtil AE vender tilbage til baseline. De primære endepunkter er progressionsfri overlevelse (PFS). Sekundære endepunkter inkluderer objektiv responsrate (ORR), samlet overlevelse (OS) og sikkerhed (NCI CTCAE v 4.0).

Statistiske metoder: PFS-kurven blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden for den største population, der skulle analyseres. Konfidensintervalmetoden blev brugt som kriterium for hovedanalysen. OS blev beregnet på samme måde som det sekundære endepunkt. Beskrivende statistik vil blive brugt til at analysere ORR, DCR osv. Det forventes, at almonertinib plus anlotinib som førstelinjebehandling vil forlænge median PFS og OS af fremskreden ikke-småcellet lungecancer med EGFR-følsomme mutations- og TP53-mutationspatienter.