Almonertynib w skojarzeniu z anlotynibem jako leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca

Rak płuc jest najczęstszym guzem litym i główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów na świecie [1]. Według raportu analitycznego Globocan przedstawiającego statystyki globalnej epidemii nowotworów w roku 2023, liczba nowych przypadków raka płuc na świecie sięgnęła 238 400, a liczba zgonów osiągnęła 127 100, zajmując pierwsze miejsce wśród wszystkich nowotworów [2]. Każdego roku w Chinach odnotowuje się około 815 000 nowych przypadków i 715 000 zgonów, co stanowi 23,8% wszystkich zgonów z powodu nowotworów [1]. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) jest najczęstszym patologicznym typem raka płuc, stanowiącym około 85% wszystkich nowotworów płuc [3]. Około 70% pacjentów jest w stadium miejscowo zaawansowanym lub zaawansowanym w momencie rozpoznania, a tylko 25% pacjentów z NSCLC przeżywa dłużej niż 5 lat od rozpoznania. W przypadku pacjentów otrzymujących tradycyjne schematy chemioterapii cytotoksycznej, 5-letni względny wskaźnik przeżycia pacjentów z zaawansowanym NSCLC wynosi jedynie 6% [4-6]. Jednak dzięki zastosowaniu w ostatnich latach terapii celowanej i immunoterapii wskaźnik przeżycia 5-letniego chorych na NSCLC otrzymujących immunoterapię lub terapię celowaną może sięgać 15–50% [7-10].

Mutacja EGFR jest jedną z najczęstszych mutacji w NSCLC, szczególnie w gruczolakoraku płuc. Od 2014 roku EGFR-TKI stało się standardowym leczeniem pierwszego rzutu u chorych na NSCLC z klasycznymi mutacjami EGFR. Dla chorych na zaawansowanego NSCLC z mutacjami wrażliwymi na EGFR i mutacjami TP53 , korzyści ze stosowania pojedynczego leku mogą być ograniczone. Terapia skojarzona może poprawić przeżycie i jakość życia chorych na zaawansowanego NSCLC z mutacjami wrażliwymi na EGFR i komutacjami TP53, jednak nadal brakuje wystarczających badań klinicznych, które można by to zweryfikować.

Almonertynib to nowy, nieodwracalny TKI trzeciej generacji. Stosuje się go w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z dodatnim wynikiem mutacji T790M po wcześniejszym leczeniu EGFR-TKI. Badanie AENEAS [25] jest wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą porównującym skuteczność i bezpieczeństwo almonertynibu i gefitynibu jako leczenia pierwszego rzutu u chorych na NSCLC miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami z mutacją EGFR19Del lub L858R. 429 nieleczonych pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną lub chorobą z przerzutami, z mutacją EGFR19Del lub L858R, przydzielono losowo do grupy otrzymującej almonertynib w dawce 110 mg na dobę (n=214) lub gefitynib w dawce 250 mg na dobę (n=215). Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badacza czas przeżycia wolny od progresji (PFS). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite (OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), czas trwania odpowiedzi (DoR) i wskaźnik kontroli choroby (DCR). Wyniki wykazały, że mPFS w grupie almonertynibu i gefitynibu wyniosło 19,3 miesiąca i 9,9 miesiąca, ORR 73,8% i 72,1%, DCR 93,0% i 96,7%, DOR 18,1 miesiąca i 8,3 miesiąca. Na podstawie tego badania 16 grudnia 2021 r. NMPA oficjalnie zatwierdziła almonertynib do leczenia pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z mutacją EGFR19Del lub eksonu 21 L858R.

Anlotynib to nowy, wielokierunkowy, doustny inhibitor kinazy tyrozynowej opracowany w Chinach. Może skutecznie hamować VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα i β oraz receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych (c-Kit) i inne kinazy, dzięki czemu może odgrywać skuteczną rolę w angiogenezie przeciwnowotworowej i hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych [29, 30 ] Szereg badań klinicznych potwierdziło znaczącą skuteczność anlotynibu u chorych na zaawansowanego NSCLC. Badanie ALTER-0303 [31] było randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniem klinicznym III fazy oceniającym anlotynib jako leczenie trzeciego rzutu lub dłuższe u chorych na zaawansowanego NSCLC. Do badania włączono ogółem 437 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy anlotynibu (n=294) i grupy placebo (n=143) w stosunku 2:1. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były PFS, ORR, DCR, jakość życia (QoL) i bezpieczeństwo. Wyniki wykazały, że anlotynib był lepszy od placebo pod względem OS i PFS. Mediana OS (mOS) i mPFS wyniosły odpowiednio 9,6 i 5,4 miesiąca w grupie anlotynibu oraz odpowiednio 6,3 i 1,4 miesiąca w grupie placebo. Tymczasem wyniki eksploracyjnej analizy podgrup wykazały, że zaawansowany NSCLC z mutacją EGFR lub typem dzikim EGFR może odnieść korzyści z leczenia klinicznego pod względem OS i PFS. Na podstawie wyników tego eksperymentu, 8 maja 2018 r. Chińska Agencja ds. Żywności i Leków (CFDA) oficjalnie zatwierdziła anlotynib w monoterapii jako lek trzeciego rzutu i dalsze leczenie zaawansowanych pacjentów z NSCLC.

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania almonertynibu i anlotynibu jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc z mutacją wrażliwą na EGFR i mutacją TP53.

Niniejsze badanie jest badaniem eksploracyjnym, jednoramiennym. Specyficzny schemat leczenia jest następujący: Niepłaskonabłonkowy NDRP: almonertynib (110 mg/d) w skojarzeniu z anlotynibem (12 mg/d) rozpoczyna się pierwszego dnia każdego cyklu leczenia i podaje co trzy tygodnie aż do progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności. Anlotynib podawano przez dwa tygodnie, po których nastąpił tydzień przerwy.

Pacjentów ocenia się pod kątem mierzalnej choroby na początku leczenia, 6 tygodni, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie co 9 tygodni zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 w okresie leczenia aż do progresji choroby lub ustąpienia toksyczności, której nie można tolerować. Po przerwaniu leczenia pacjentów monitoruje się pod kątem przeżycia co 3 miesiące aż do śmierci. Bezpieczeństwo uczestników oceniano podczas leczenia zgodnie z kryteriami NCI CTCAE wersja 4.0. Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie niepożądane, powinni być obserwowani do czasu, gdy zdarzenie niepożądane powróci do wartości wyjściowych. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest przeżycie wolne od progresji (PFS). Drugorzędowe punkty końcowe obejmują odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), przeżycie całkowite (OS) i bezpieczeństwo (NCI CTCAE wersja 4.0).

Metody statystyczne: Krzywą PFS oszacowano metodą Kaplana-Meiera dla największej populacji objętej analizą. Jako kryterium analizy głównej zastosowano metodę przedziałów ufności. OS obliczono w taki sam sposób jak drugorzędowy punkt końcowy. Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do analizy ORR, DCR itp. Oczekuje się, że almonertynib w skojarzeniu z anlotynibem jako leczenie pierwszego rzutu wydłuży medianę PFS i OS u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacjami wrażliwymi na EGFR i mutacjami TP53.