Almonertinib v kombinaci s anlotinibem jako léčba první linie pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

Rakovina plic je nejběžnějším solidním nádorem a hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou na světě [1]. Podle analytické zprávy Globocan o globálních statistikách epidemie rakoviny v roce 2023 dosáhl počet nových případů rakoviny plic ve světě 238 400 a počet úmrtí dosáhl 127 100, což je první místo ve všech rakovinách [2]. V Číně se každý rok objeví asi 815 000 nových případů a 715 000 úmrtí, což představuje 23,8 % z celkového počtu úmrtí na rakovinu [1]. Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) je nejčastější patologický typ rakoviny plic, tvoří asi 85 % všech karcinomů plic [3]. Asi 70 % pacientů je v době diagnózy lokálně pokročilé nebo pokročilé a pouze 25 % pacientů s NSCLC přežívá déle než 5 let po diagnóze. Když pacienti dostávají tradiční režimy cytotoxické chemoterapie, je 5letá relativní míra přežití pacientů s pokročilým NSCLC pouze 6 %[4-6]. S aplikací cílené terapie a imunoterapie v posledních letech však může 5leté přežití pacientů s NSCLC, kteří jsou léčeni imunoterapií nebo cílenou terapií, dosáhnout 15 až 50 %[7–10].

Mutace EGFR je jednou z nejčastějších mutací u NSCLC, zejména u adenokarcinomu plic. Od roku 2014 se EGFR-TKI stala standardní léčbou první volby pro pacienty s NSCLC s klasickými mutacemi EGFR. Pro pokročilé pacienty s NSCLC s EGFR senzitivními mutacemi a mutacemi TP53 může být přínos jediného léku omezený. Kombinovaná léčba může zlepšit přežití a kvalitu života pacientů s pokročilým NSCLC s EGFR senzitivními mutacemi a komutacemi TP53, ale stále chybí dostatek klinických studií k ověření.

Almonertinib je nový ireverzibilní TKI třetí generace. Používá se k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s pozitivní mutací T790M po předchozí léčbě EGFR-TKI. Studie AENEAS [25] je multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená, klinická studie fáze III, která srovnává účinnost a bezpečnost almonertinibu a gefitinibu jako léčby první volby u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s mutací EGFR19Del nebo L858R. 429 neléčených pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím onemocněním s mutací EGFR19Del nebo L858R bylo randomizováno k léčbě almonertinibem v dávce 110 mg denně (n=214) nebo gefitinibem v dávce 250 mg denně (n=215). Primárním cílovým parametrem bylo zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese (PFS). Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi (ORR), trvání odpovědi (DoR) a míru kontroly onemocnění (DCR). Výsledky ukázaly, že mPFS ve skupině s almonertinibem a ve skupině s gefitinibem byly 19,3 měsíce a 9,9 měsíce, ORR byly 73,8 % a 72,1 %, DCR byly 93,0 % a 96,7 %, DOR byly 18,1 měsíce a 8,3 měsíce. Na základě této studie NMPA 16. prosince 2021 oficiálně schválila almonertinib pro léčbu první linie dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s EGFR19Del nebo mutací exonu 21 L858R.

Anlotinib je nový vícecílový perorální inhibitor tyrosinkinázy vyvinutý v Číně. Dokáže účinně inhibovat VEGFR, PDGFR, FGFR, PDGFRα a β a receptor růstového faktoru kmenových buněk (c-Kit) a další kinázy, takže může hrát účinnou roli v protinádorové angiogenezi a inhibici růstu nádorových buněk [29, 30 ]. Řada klinických studií potvrdila významnou účinnost anlotinibu u pacientů s pokročilým NSCLC. Studie ALTER-0303 [31] byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, kontrolovaná klinická studie fáze III s anlotinibem jako třetí nebo delší léčbou u pacientů s pokročilým NSCLC. Do studie bylo zařazeno celkem 437 subjektů, které byly náhodně rozděleny do skupiny s anlotinibem (n=294) a skupiny s placebem (n=143) v poměru 2:1. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (OS). Sekundárními cílovými parametry byly PFS, ORR, DCR, kvalita života (QoL) a bezpečnost. Výsledky ukázaly, že anlotinib byl lepší než placebo, pokud jde o OS a PFS. Medián OS (mOS) a mPFS byl 9,6 a 5,4 měsíce ve skupině s anlotinibem a 6,3 a 1,4 měsíce ve skupině s placebem. Mezitím výsledky průzkumné analýzy podskupin ukázaly, že pokročilé NSCLC s mutací EGFR nebo EGFR divokého typu by mohly mít prospěch z klinické léčby z hlediska OS a PFS. Na základě tohoto experimentálního výsledku dne 8. května 2018 Čínský úřad pro potraviny a léčiva (CFDA) oficiálně schválil jednosložkový anlotinib pro třetí a další linii léčby pacientů s pokročilým NSCLC.

Vyhodnotit účinnost a bezpečnost almonertinibu plus anlotinibu jako léčby první linie pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic s EGFR senzitivní mutací a TP53 mutací.

Tato studie je explorativní jednoramennou studií. Specifický léčebný režim je následující: Neskvamózní NSCLC: almonertinib (110 mg/den) plus anlotinib (12 mg/den) se zahajuje první den každého léčebného cyklu a podává se každé tři týdny až do progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity. Anlotinib byl podáván dva týdny, poté následoval jeden týden bez léčby.

Pacienti jsou hodnoceni na měřitelné onemocnění na počátku léčby, 6 týdnů, 12 týdnů po zahájení léčby a poté každých 9 týdnů podle kritérií RECIST 1.1 během období léčby až do progrese onemocnění nebo vysazení netolerovatelné toxicity. Po přerušení léčby jsou subjekty sledovány z hlediska stavu přežití každé 3 měsíce až do smrti. Bezpečnost subjektu byla hodnocena během léčby podle kritérií NCI CTCAE verze 4.0. Subjekty, které zažijí AE, by měly být sledovány, dokud se AE nevrátí na výchozí hodnotu. Primárními cílovými parametry je přežití bez progrese (PFS). Sekundární cílové parametry zahrnují míru objektivní odpovědi (ORR), celkové přežití (OS) a bezpečnost (NCI CTCAE v 4.0).

Statistické metody: Křivka PFS byla odhadnuta pomocí Kaplan-Meierovy metody pro největší analyzovanou populaci. Jako kritérium pro hlavní analýzu byla použita metoda intervalu spolehlivosti. OS byl vypočten stejným způsobem jako sekundární cílový bod. Popisná statistika bude použita k analýze ORR, DCR atd. Očekává se, že almonertinib plus anlotinib jako léčba první linie prodlouží medián PFS a OS u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s EGFR senzitivní mutací a mutací TP53.