胸部外傷後の痛みを治療するための超音波ガイド下の経皮的冷凍神経融解療法

研究者らは、凍結神経融解療法が次のような痛みに対する効果的な非オピオイド治療法であるかどうかを判断するための、実用的、多施設共同、無作為化、三重マスク（研究者、参加者、統計学者）、偽/プラセボ対照、並行群、ヒト被験者臨床試験を提案している。外傷性肋骨骨折。 参加者は 6 つの登録センターで募集されます。

• ブリガム・アンド・ウィメンズ病院、マサチューセッツ州ボストン
• クリーブランドクリニック、オハイオ州クリーブランド
• パロアルト退役軍人局、カリフォルニア州パロアルト
• マサチューセッツ総合病院、マサチューセッツ州ボストン
• カリフォルニア大学サンディエゴ校（カリフォルニア州サンディエゴ）
• ウォルター・リード国立軍事医療センター、メリーランド州ベセスダ

妊娠の可能性のある人については、妊娠していない状態であることを確認するために、研究介入前に尿サンプルが採取されます[これは研究への参加に関係なく、あらゆる外傷の標準です]。 参加者は末梢静脈（IV）カテーテルを挿入され、標準的な非侵襲性モニター（血圧カフ、パルスオキシメーター、5誘導ECG）が適用され、フェイスマスクを介して酸素が投与されます。 ミダゾラムとフェンタニル（IV）は、患者が口頭での合図に確実に反応できるようにしながら、手術全体を通じて必要に応じて患者の快適性を考慮して調整されます。

治療グループの割り当て（ランダム化）。 参加者は、考えられる 2 つの治療グループのいずれかに割り当てられます。

1. 寒冷神経融解症
2. 局所麻酔神経ブロック（対照）

ランダム化は、登録施設および骨折の左右性（片側性対両側性）を 1:1 の比率で、ランダムに選択されたブロック サイズで層別化されます。 ランダム化リストは、アウトカム研究部門（オハイオ州クリーブランドのクリーブランドクリニック）の情報部門により、統計分析ソフトウェアのコンピューター生成表を使用して作成されます。 治療グループの割り当ては、研究エンドポイントの収集に使用されるのと同じ安全な Web ベースのシステム (RedCap) を介して登録施設に伝達されます。

研究介入を管理する研究者は、安全なウェブベースのシステムを使用して治療グループの割り当てにアクセスし、適切なプローブを凍結神経分解装置に取り付けます。 したがって、すべての治験責任医師、参加者、および臨床スタッフは、処置グループの割り当てに対してマスクされます。唯一の例外は、手順を実行する治験責任医師とコーディネーターです（その後、参加者と接触することはありません）。 このプロトコルにより、ランダム化、三重マスク（統計学者を含む）、偽/プラセボ対照試験が可能になります。 積極的な治療を行った場合、プローブの遠位端で形成される氷球は超音波ではっきりと見えるため、凍結神経分解処置を行っている個人を隠すことは不可能です。そして、プラセボ参加者にはアイスボールが欠けていることも同様に明らかです。 神経直径全体が適切に治療され、比較的動かない状態を保つために、2 つの凍結/解凍サイクルを通じてプローブとターゲット神経を継続的に視覚化することが重要です。 これは、亜酸化窒素の投与中に提供者を隠すために超音波がオフになっている場合には達成できません。そして研究者は介入を行う医師を隠すことよりも患者の安全を優先します。

すべての参加者は座位またはうつ伏せ（治験責任医師の希望）に配置され、末梢静脈（IV）カテーテルが挿入され、標準的な非侵襲性モニター（血圧カフ、パルスオキシメーター、5 リード ECG）が適用され、フェイスマスクを介して酸素が投与されます。 ミダゾラムとフェンタニル（IV）は、患者が口頭での合図に確実に反応できるようにしながら、患者が快適になるように漸増される。 治療部位はグルコン酸クロルヘキシジンとイソプロピルアルコールで洗浄されます。

末梢神経ブロック。 この試験は実用的な設計であるため、研究への参加によって施設の現在の実践が変更されることはありません。 末梢神経ブロックの例には、長時間作用性局所麻酔薬（ロピバカインまたはブピバカイン、いずれもエピネフリン併用）を使用した傍脊椎神経ブロック、脊柱起立筋面神経ブロック、前鋸筋神経ブロックなどがあります。 イントロデューサーを介した注射液は治療グループによって異なります。凍結神経融解グループ (実験グループ) に割り当てられた参加者には、末梢神経ブロックのために生理食塩水が注射されます。 対照群の参加者には、ロピバカイン 0.5% またはブピバカイン 0.375% (両方ともエピネフリン 1:400,000) が注射されます (量は施設の標準治療によって決定されます)。 これにより、実験グループにはプラセボ神経ブロックが提供され、対照グループには実際の末梢神経ブロックが提供されます。

凍結神経分解手順。 骨折した各肋骨の肋間神経と、頭側と尾側の1本が標的となります。 たとえば、肋骨 3 ～ 5 が骨折した場合、胸椎レベル 2 ～ 6 の同側神経が治療を受けます。 線形または曲面アレイのトランスデューサーを使用して、肋横関節のすぐ遠位にある治療された各肋骨のすぐ下の肋間神経を超音波で視覚化します。 局所麻酔薬の皮膚膨疹は、皮膚を麻酔するためにトランスデューサーのすぐ下で持ち上げられます。

米国食品医薬品局によって認可された複数の種類の低温神経分解装置があり、それらはすべて、ガスが小さな環状部を通過するという同じ原理で動作し、ジュール・トムソン効果による劇的な圧力低下とそれに伴う温度低下をもたらします。 この研究では、Epimed International (テキサス州ファーマーズ ブランチ) と Varian Medical Systems (カリフォルニア州パロアルト) の 2 つの異なるコンソールを使用します。 どのマシンが使用されるかは、各登録センターが自由に使用できるマシンによって決まります。

Varian: このマシンは凍結サイクルにアルゴンを使用し、解凍期間を短縮するためにヘリウムを使用します。 このタイプのマシンでは擬似プローブを使用できないため、すべての参加者に対してアクティブなプローブが使用されます。 積極的な治療にランダムに割り当てられた参加者の場合、患者に設置されたプローブが作動し、アルゴン (およびヘリウム) がプローブを通過して機械に戻り、最後にコンソールから排出されます。 偽治療に無作為に割り付けられた参加者の場合、患者のプローブは単に活性化されません。代わりに、患者に挿入されていない 2 番目のプローブがトリガーされ、マスクされた特徴を保持しているアクティブな参加者と同じ視覚的および聴覚的合図が作成されます。 研究介入を管理する研究者は、安全なウェブベースのシステムを使用して治療グループの割り当てにアクセスし、治療グループの割り当てに応じて正しいプローブをアクティブにします。 したがって、すべての治験責任医師、参加者、および臨床スタッフは、処置グループの割り当てに対してマスクされます。唯一の例外は、マスクされていない治験責任医師および処置を行うコーディネーターです（その後、参加者と接触することはありません）。

Epimed: このマシンは、受動的解凍 (ガス流なし) を伴う凍結サイクルに亜酸化窒素を使用します。 凍結神経分解プローブは、(1) 亜酸化窒素を遠位端に通過させて凍結温度を引き起こす、またはまたは、(2) ガスが遠位端に到達しないように、プローブの近位端で亜酸化窒素を排出し、結果として温度変化が起こらないようにします。 後者は、温度変化がなければ氷球は形成されないため、標的の神経は影響を受けないため、偽の手順です。 重要なのは、これらのプローブは外観では区別できず、使用中には見えないコネクタの下側にある識別スタンプによってのみ区別されることです。 研究介入を管理する研究者は、安全なウェブベースのシステムを使用して治療グループの割り当てにアクセスし、適切なプローブを凍結神経分解装置に取り付けます。 したがって、すべての治験責任医師、参加者、および臨床スタッフは、処置グループの割り当てに対してマスクされます。唯一の例外は、マスクされていない治験責任医師および処置を行うコーディネーターです（その後、参加者と接触することはありません）。

これらのプロトコルにより、ランダム化、三重マスク（統計学者を含む）、偽/プラセボ対照試験が可能になります。 どちらのタイプの機械でも、積極的な治療を行ったプローブの遠位端で形成される氷球が超音波ではっきりと見えるため、凍結神経分解処置を行っている個人を隠すことは不可能です。そして、偽の参加者にアイスボールが欠けていることも同様に明らかです。 神経直径全体が適切に治療され、比較的動かない状態を保つために、凍結/解凍サイクル全体にわたってプローブとターゲット神経を継続的に視覚化することが重要です。 これは、提供者を隠蔽しようとして亜酸化窒素またはアルゴンの投与中に超音波がオフになった場合には達成できません。そして私たちは介入を行う医師を隠すことよりも患者の安全を優先します。

凍結神経融解部位はグルコン酸クロルヘキシジンとイソプロピルアルコールですでに洗浄されています。 骨折した各肋骨の肋間神経と、頭側と尾側の1本が標的となります。 たとえば、肋骨 3 ～ 5 が骨折した場合、同側肋間神経 2 ～ 6 が治療を受けます。 肋間神経は、肋横関節のすぐ遠位にある各治療肋骨のすぐ下で超音波を使用して視覚化されます。 リドカインの皮膚膨疹は、皮膚を麻酔するために、トランスデューサーの下で上昇します。

ポータブル凍結神経分解コンソール装置 (Varian Medical Systems または Epimed International) を、適切なプローブ (アクティブまたはシャムのいずれか) とともに使用します。

Varian: プローブは肋間神経に隣接して挿入されます。 凍結神経分解装置は、5.5 分間のアルゴン活性化 (2000 psi および 100% 出力) の 1 サイクルとそれに続く 30 秒間のヘリウム解凍を使用して作動します。 Varian マシンは独自のタイマーを備えているため、ガス サイクルのタイミングは秒単位で正確です。 プローブが引き抜かれ、肋間神経を治療するたびにこのプロセスが繰り返されます。 両側骨折の場合、同じプローブを使用して反対側でも研究介入が繰り返されます。

Epimed: プローブは肋間神経に隣接して挿入されます。 凍結神経分解装置は、1 分間の解凍を挟んで 2 分間のガス活性化 (アクティブまたは擬似) を 2 サイクル使用して作動します。 観察者（通常は研究コーディネーター）はサイクルの時間を計測し、適切な治療期間を確保するために 2 分間と 1 分間の期間がいつ終了したかを研究者に指示します。 プローブが引き抜かれ、肋間神経を治療するたびにこのプロセスが繰り返されます。 両側骨折の場合、同じプローブを使用して反対側でも研究介入が繰り返されます。

治療後のコース。 この試験の実用的な設計により、標準的な局所補助鎮痛薬が使用されます。 分析目的のため、すべてのオピオイドは経口オキシコドン同等物に変換されます。 凍結神経融解治療後、患者は何もする必要はありません。 たとえば、硬膜外注入とは対照的に、注入ポンプを管理したり、麻酔液を補充したりする必要はありません。 患者には、入院中と在宅の両方でベッドサイドに置いておくための手持ち式インセンティブスパイロメーターが提供されます。 参加者は、米国呼吸器ケア協会 (AARC) の臨床実践ガイドラインに基づいて使用方法を指導され、少なくとも 1 時間ごとに監視なしで肺活量計を使用します。

研究完了後、結果は電子的に、または米国郵便公社によって、非専門用語（「一般人」など）を使用した書面形式ですべての登録参加者に郵送されます。

統計計画。

主な目的: 外傷性肋骨骨折後のオピオイド要求量と鎮痛に対する寒冷神経融解の影響を調べること。

仮説 1: 累積オピオイド摂取量は、通常の習慣的な鎮痛と比較して、凍結神経融解療法により最初の 2 か月間減少します。

仮説 2: 骨折の痛みは、通常の習慣的な鎮痛法と比較して、凍結神経融解法を使用すると最初の 2 か月以内に軽減されます (数値評価スケールで測定)。

主な目的 (仮説 1 および 2)。 共同仮説検定フレームワークを使用して、オピオイド消費量 (仮説 1) および平均疼痛スコア (仮説 2) に対する寒冷神経融解症の治療効果を推定します。 オピオイド摂取量と疼痛スコアの両方において非劣性であり、介入後最初の 2 か月間で少なくとも 1 つの転帰において優れている場合、凍結神経融解療法は標準治療と比較してより効果的であると結論付けます。 疼痛スコアとオピオイド摂取結果の両方について非劣性が必要であるため、非劣性検査では複数の検査の調整は必要ありません。

非劣性テスト。 仮説 1 (オピオイド摂取)。 累積オピオイド仮定は通常、対数正規分布します。 したがって、線形回帰モデルを使用して、2 か月後の対数変換された累積オピオイド消費量に対する治療効果を評価します。 幾何平均（治療/プラセボ）の比についてアルファを0.025、NIデルタを1.2と仮定した片側検定を使用して、標準治療に対する寒冷神経融解症のNIをテストします。 すべてのオピオイドは経口オキシコドン同等物に変換されます。

仮説 2 (平均疼痛スコア)。 片側検定を使用し、片側アルファを 0.025 と仮定して、標準治療に対する凍結神経融解症の非劣性 (NI) を検定します。 主要な疼痛アウトカムは、最初の 2 か月 (60 日間、AUC-60) にわたる患者の「平均」疼痛スコアの曲線下面積 (AUC) になります。 この結果の非劣性 (NI) デルタは、AUC-60 の幾何平均比 1.2 になります。 AUC-60 には歪みがあり、ある程度の割合でゼロ値が含まれることが予想されるため、対数変換された (AUC-60 + 1) に対する 2 サンプルの t 検定で治療効果を推定します。177 非劣性は、幾何平均比の上位 95% 信頼区間が NI デルタを下回り、片側 NI 検定を使用して P 値が報告された場合に結論付けられます [特定の式は治験審査委員会の提出に含まれていますが、このレジストリでは形式が有効になっていません]。

優越性テスト。 疼痛とオピオイド使用の両方で NI が見つかった場合、全体の片側アルファ値 0.025 の片側検定 (上記で指定した一次分析を使用) を使用して、累積オピオイド摂取量と平均疼痛 AUC-60 のそれぞれの優位性をテストします。 優越性の検定が 2 つあるため、Holm-Bonferroni 補正を適用し、小さい P 値には 0.025/2、大きい P 値には 0.025 の有意性基準を使用します。 痛みスコアの感度分析についても同様のテストが実施されます。 少なくとも疼痛スコアまたはオピオイド摂取に関して優れており、少なくとも両方において非劣性であることが判明した場合、凍結神経融解療法は標準治療よりも疼痛管理に効果的であると結論付けられ、関節帰無仮説は棄却されます。

最初の 60 日間の二次性疼痛の結果。 平均、現在、最小、最悪の痛みスコアのそれぞれについて、平均痛みスコアについて上記のすべての分析を実行するとともに、1) 経時的なすべての測定値を使用して、線形混合効果モデルで治療ごとの相互作用を評価します。 、および 2) Holm-Bonferroni 手順を使用して、各結果変数内の各時点でのタイプ I 誤差を制御しながら、各時点での治療効果を推定および報告します。

平均疼痛スコア方法論の感度分析。 AUC の分析に加えて、同一個人の経時的なスコア間の自己回帰 (AR[1]) 相関構造を仮定した線形混合効果モデルを使用して、患者の「平均」疼痛スコアに対する治療効果を経時的に評価します。 要因は、介入、時間 (カテゴリ)、およびベースラインの平均疼痛スコアになります。 次に、分子が推定治療効果から 1 ポイントの NI デルタを引いたもの、分母が推定治療効果の標準誤差である片側 t 検定で非劣性を検定します。 別の感度分析では、自己回帰相関構造を備えた混合効果比例オッズ モデルを使用して、経時的結果として疼痛スコアに対する治療効果を評価します。

第 2 の目的: 外傷性肋骨骨折後の身体的および感情的機能および慢性疼痛に対する冷凍神経融解の影響を調べること。

仮説 3: 最大随意吸気量は、通常および習慣的な鎮痛 (インセンティブ スパイロメーターで測定) と比較して、凍結神経融解療法により最初の 2 か月以内に改善されます。

仮説 4: 身体的および感情的機能は、通常および習慣的な鎮痛と比較して、凍結神経融解によって最初の 2 か月以内に改善されます (簡易疼痛インベントリの干渉ドメインで測定)。

仮説 5: 慢性疼痛の発生率と強度は、通常および慣習的な鎮痛と比較して、凍結神経融解療法の 6 か月および 12 か月で減少します (数値評価スケールで測定)。

仮説 6: 肺合併症の発生率は、通常の習慣的な鎮痛法と比較して、凍結神経融解療法の最初の 1 年で減少します。

仮説 3 (自発的吸気量の最大値)。 患者の最大随意吸入量の曲線下面積 (AUC-60) に対する介入の効果は、両側 t 検定またはウィルコクソン順位和検定のいずれかを使用して評価されます (結果は中央値の差 (95% CI) として表示されます) ））、 適切に。 次に、治療、時間、およびベースラインの最大自発吸入量に対する固定効果を使用して、同じ期間にわたる自己回帰 (AR[1]) 相関構造を仮定した線形混合効果モデルを使用します。 線形混合効果モデルで最初の 12 か月全体にわたる結果をさらに分析し、各時点で治療群を比較し、「最初の 60 日間の二次疼痛アウトカム」の主目的で指定されているタイプ I 過誤を制御します。

仮説 4 (身体的および感情的機能)。 患者の身体的および感情的機能は、簡易疼痛インベントリ (BPI) の干渉領域を使用して評価され、介入の効果は、仮説 2 および 3 と同様に最初の 2 か月間で評価されます (患者の AUC を一次分析として使用)ベースライン BPI 干渉ドメイン スコアを二次として調整する線形混合モデル。 線形混合効果モデルで最初の 12 か月全体にわたる結果をさらに分析し、各時点で治療群を比較し、「最初の 60 日間の二次疼痛アウトカム」の主目的で指定されているタイプ I 過誤を制御します。

仮説 5 (慢性疼痛)。 6 か月および 12 か月のそれぞれの時点で患者が経験する最大/最悪の痛み (順序スケール) に対する介入の効果は、各時点で個別のウィルコクソン順位和検定によって評価され、治療効果は中央値の差 (95%) として推定されます。 CI）。 さらに、臨床現場に合わせて調整した比例オッズロジスティック回帰分析が各時点で実行されます。 第二に、6 か月と 12 か月のそれぞれにおける疼痛の存在に対する介入の効果 (二値 - はい/いいえ) が、カイ二乗分析と相対リスク (95% CI)、およびコクラン・マンテル法を使用して評価されます。臨床部位ごとに層別化されたヘンツェルテスト。

仮説 6 (肺合併症)。 肺合併症は、最初の 12 か月間に測定される低酸素症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、肺塞栓、誤嚥、気胸、蓄膿症の複合体となります。 結果は、介入後に始まる別個の合併症の少なくとも 1 つを経験する患者の割合になります。治療効果は、カイ二乗分析と相対リスク (95% CI)、および臨床部位ごとに層別化されたコクラン・マンテル・ヘンツェル検定を使用して分析されます。 我々は、複合アウトカムの個々の要素についての発生率と治療効果を記述的に報告し、可能な場合には、三次分析として各要素に対する治療効果の影響を分析します（探索的 - 推論は行われません）。

研究全体のタイプ I エラー制御。 並行ゲートキーピング手順を使用して、研究全体のタイプ I 誤差を 0.05 に制御します。 したがって、この手順では、研究結果を 7 つの順序セット (以下) に (アプリオリに) 優先順位付けしました。 分析はこの順序で進行し、現在のセット内の少なくとも 1 つの結果が有意に達した場合に限り、テストは各「ゲート」を通過して次のセットに進みます。 各セットの有意水準は、前のセットの有意でない結果に対する累積ペナルティの 0.05 倍になります (つまり、前のセットにわたる有意なテストの割合の累積積に等しい「拒否ゲイン係数」)。 セット内では、必要に応じて多重比較手順 (ホルム・ボンフェローニ補正) が使用され、タイプ I エラーを適切なレベルで制御します。 最初のセットはアルファ = 0.025 での非劣性と優位性の片側結合仮説検定を表しますが、他のすべてのセットには 2-テールテスト。 ゲートキーピングの表にリストされている結果の一部は、繰り返された測定に対する全体的な評価です。 統計的方法で詳述されているように、治療効果は個々の時点で評価することもできます。 このような評価は、1) 繰り返しの測定にわたってタイプ I エラーが制御される、2) ゲートキーピングの結果により正式なテスト/推論から除外される結果変数については推論が行われない、といったゲートキーピング フレームワークに従って進行します。

並行ゲートキーピング手順 セット: 時間枠... 次のセットに渡す必要があります

1. H1/H2 - 関節仮説 - オピオイドと痛み 要件: NI 両方、少なくとも 1 つの優位性: 2 か月... 関節 H0 を拒否 (1 つの関節テスト)
2. H3 - 最大随意吸入量 H4 - BPI 干渉サブスケール: 2 か月... いずれかの結果の有意性
3. H5 - 慢性疼痛: (1) 発生率および (2) 最悪の痛み: 6 か月...いずれかの結果に対する有意性
4. H6 - 肺合併症: 12 か月... いずれかの結果に対する有意性
5. H5 - 慢性疼痛: (1) 発生率および (2) 最悪の痛み: 12 か月... 適用できない

サンプルサイズの決定

サンプルサイズの正当化と検出力分析。 研究全体のサンプルサイズの計算と検出力分析は、パイロット試験からの推定値に基づいて行われました。 主な目的として、共同仮説検定の棄却力が少なくとも 90% になるように計画します。

オピオイド。 パイロット研究 (N=10) では、60 日間の累積オピオイド消費量の中央値 [四分位] は、対照群では 85 [0, 126]、治療群では 0 [0, 9] でした。 幾何平均の比 [95% CI] は 0.09 [0.00, 9.61] で、60 日時点での累積オピオイド消費量の相対パーセント減少が 91% 観察されたことを示しています。 変動係数 (CV) は 1.4 であることが観察されました。 非劣性: 私たちの登録センターからのデータに基づいて、多発性外傷患者と非多発性外傷患者の全体的な比率は約 60:40 になると推定しています。 非多発性外傷症例におけるオピオイド摂取に対する効果は、多発性外傷患者よりもはるかに高いと予想されます。 私たちのパイロット研究では、2か月の時点で幾何平均の比が0.1（治療/プラセボ）であることが観察されました。 多発性外傷患者のオピオイド摂取量に真の違いはないと仮定し（すなわち、幾何平均の比が 1）、多発性外傷患者と非多発外傷患者の比率が 60:40 であると仮定すると、加重幾何平均比は 0.4 になります。 幾何平均比 0.58、NI デルタ 1.2、片側アルファ 0.025、CV 1.4 を仮定すると、帰無仮説を棄却する力は 95.5% になります。 優位性: 各グループのサンプルサイズが 60 人の場合、CV が 1.4、片側アルファが 0.0125 であると仮定すると、幾何平均比 0.46 (治療/プラセボ) の検出力が 95.1% になります。 登録とランダム化の間の脱落を考慮して、最大 50 人の追加参加者を登録します。 したがって、最大合計 170 名の参加者が登録されます。

痛み。 パイロット研究 (N=10) では、2 日から 60 日までの AUC 疼痛スコアの中央値 [四分位] は、冷凍鎮痛では 30 [4, 57]、対照では 263 [226, 336] であり、平均値には差がありました (95%) CI）は-262（-413、-112）、幾何平均比（95％CI）は0.06（0.01、0.41）で、60日間を通じてAUC疼痛の94％の相対パーセント減少が観察されたことを示しています。 対数変換された AUC の変動係数 (CV) は 1.23 でした。 非劣性: AUC-60 の幾何平均の真の比が 0.62、NI デルタが 1.2、片側アルファが 0.025、CV が 1.2 であると仮定すると、サンプル サイズ 1 グループあたり 60 人の患者では、非劣性を検出する検出力が 95.6% となります。 優位性: 各グループの患者数 60 人のサンプル サイズでは、CV が 1.2、片側アルファが 0.0125 であると仮定すると、幾何平均比 0.52 を検出する検出力 95.3% が得られます。 同じサンプル サイズであれば、平均差 0、片側アルファ 0.0125、クラス内相関 (ICC) を仮定した線形混合効果モデル (感度分析) で、疼痛スコアの 1.3 ポイントの減少を検出する検出力が 92% になります。 ) は 0.63、標準偏差は 2.5、平​​均クラスター サイズ (被験者あたりの測定数) は 10 です。

共同仮説テストのためのパワー。 結合帰無仮説を棄却する力が 90% になります。たとえば、独立性を仮定すると、疼痛に関する優位性の 95% 検出力 × オピオイドに関する NI の検出力 96% = 91%。

多発外傷症例 (%) 多発外傷症例 - geom。 平均比 (治療/プラセボ) 非多発外傷症例 (%) 非多発外傷症例 - geom。 平均比(治療/プラセボ) 加重幾何平均比 検出力 80 1 20 0.1 0.63 90% 80 1 20 0.3 0.78 59% 80 1 20 0.5 0.87 37% 60 1 40 0.1 0.40 >99.99% 60 1 40 0.3 0.62 91。 4% 60 1 40 0.5 0.75 65.8%

データがありません。 これらの欠損データについては、観察されたすべてのベースライン データと結果データのデータを使用して、治療意図と多重代入 (連鎖方程式に対する多重代入 [MICE]) を使用します。

サンプルサイズの再推定。 中間分析 (つまり、最大登録者数の 50%) で、CV を推定し、必要なサンプル サイズを再推定します。 すべての分析は、臨床現場に合わせて調整されるか（回帰モデルなど）、層別変数として考慮されます（コクラン・マンテル・ヘンツェル相対リスク分析など）。

すべての分析には、SAS 統計ソフトウェア (ノースカロライナ州キャリー)、R プログラミング言語 (統計コンピューティングのための R プロジェクト)、および East 5.3 ソフトウェア (Cytel Inc.) が使用されます。