Ultrazvukem vedená perkutánní kryoneurolýza k léčbě bolesti po hrudním traumatu

Vyšetřovatelé navrhují pragmatickou, multicentrickou, randomizovanou, třikrát maskovanou (zkoušející, účastníci, statistici), falešnou/placebem kontrolovanou klinickou studii s paralelním ramenem na lidských subjektech, aby se zjistilo, zda je kryoneurolýza účinnou neopioidní léčbou bolesti po traumatické zlomeniny žeber. Účastníci budou náborováni v 6 registračních centrech:

• Brigham a ženská nemocnice, Boston, Massachusetts
• Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio
• Palo Alto Veteran's Affairs, Palo Alto, Kalifornie
• Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts
• Kalifornská univerzita, San Diego, San Diego, Kalifornie
• Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, Maryland

U jedinců ve fertilním věku bude před jakýmikoli intervencemi ve studii odebrán vzorek moči k potvrzení netěhotného stavu [toto je standardní pro jakékoli trauma bez ohledu na účast ve studii]. Účastníkům bude zaveden periferní intravenózní (IV) katétr, budou aplikovány standardní neinvazivní monitory (manžeta krevního tlaku, pulzní oxymetr, 5svodové EKG) a kyslík bude podáván přes obličejovou masku. Midazolam a fentanyl (IV) budou titrovány pro pohodlí pacienta podle potřeby v průběhu celého postupu, přičemž se zajistí, že pacienti zůstanou citliví na verbální podněty.

Rozdělení do léčebných skupin (randomizace). Účastníci budou rozděleni do jedné ze dvou možných léčebných skupin:

1. Kryoneurolýza
2. Lokální anestetický nervový blok (kontrola)

Randomizace bude stratifikována podle zařazení do ústavu a laterality zlomeniny (jednostranné vs. bilaterální) v poměru 1:1 a v náhodně vybraných velikostech bloků. Randomizační seznamy budou vytvořeny pomocí počítačově generovaných tabulek Statistical Analysis Software oddělením informatiky oddělení výzkumu výsledků (Cleveland Clinic, Cleveland, OH). Přiřazení léčebné skupiny bude předáno registračním místům prostřednictvím stejného zabezpečeného webového systému (RedCap), který se používá ke shromažďování koncových bodů studie.

Zkoušející provádějící studijní intervenci přistoupí k přiřazení léčebné skupiny pomocí zabezpečeného webového systému a připojí příslušnou sondu k zařízení pro kryoneurolýzu. Proto budou všichni zkoušející, účastníci a klinický personál maskováni pro přidělení do léčebné skupiny, s jedinou výjimkou, kterou bude zkoušející a koordinátor, kteří postup provádějí (a nebudou mít následný kontakt s účastníkem). Tento protokol umožní randomizovanou, třikrát maskovanou (včetně statistik), falešnou/placebem kontrolovanou studii. Je nemožné maskovat jedince provádějící kryoneurolýzu, protože ledová koule tvořící se na distálním konci sondy – při aktivní léčbě – je jasně viditelná ultrazvukem; a absence ledové koule pro účastníky placeba je stejně jasná. Je nezbytné nepřetržitě vizualizovat sondu a cílový nerv během dvou cyklů zmrazení/rozmrazení, aby bylo zajištěno, že celý průměr nervu bude adekvátně ošetřen a zůstane relativně nehybný. Toho nelze dosáhnout, pokud je ultrazvuk během podávání oxidu dusného vypnut, aby se poskytovatel maskoval; a vyšetřovatelé upřednostňují bezpečnost pacienta před maskováním lékaře provádějícího zákrok.

Všichni účastníci budou umístěni vsedě nebo na břiše (přednost zkoušejícího), bude jim zaveden periferní intravenózní (IV) katétr, budou aplikovány standardní neinvazivní monitory (manžeta krevního tlaku, pulzní oxymetr, 5svodové EKG) a bude jim podáván kyslík přes obličejovou masku. Midazolam a fentanyl (IV) budou titrovány pro pohodlí pacienta a zároveň zajistí, že pacienti zůstanou citliví na verbální podněty. Místa ošetření budou očištěna chlorhexidin glukonátem a isopropylalkoholem.

Blokáda periferních nervů. Vzhledem k pragmatickému uspořádání této studie účast na studii nezmění současnou praxi instituce. Příklady periferních nervových bloků zahrnují paravertebrální bloky, bloky erector spinae a serratus anteriorní bloky s použitím dlouhodobě působícího lokálního anestetika (ropivakain nebo bupivakain, oba s epinefrinem). Injekce přes zavaděč bude záviset na léčené skupině: účastníkům zařazeným do skupiny s kryoneurolýzou (experimentální skupina) bude injikován normální fyziologický roztok pro blokádu periferního nervu. Účastníkům kontrolní skupiny bude injekčně podán ropivakain 0,5 % nebo bupivakain 0,375 % (oba s adrenalinem 1:400 000) (objem stanovený standardem péče v ústavu). To poskytne placebo nervovou blokádu pro experimentální skupinu a skutečnou periferní nervovou blokádu pro kontrolní skupinu.

Postup kryoneurolýzy. Zacíleno bude mezižeberní nerv každého zlomeného žebra spolu s jedním cefalem a jedním caudadem. Pokud jsou například zlomena žebra 3-5, pak budou ošetřeny ipsilaterální nervy pro hrudní úrovně 2-6. Pomocí lineárního nebo zakřiveného snímače bude interkostální nerv vizualizován pomocí ultrazvuku těsně pod každým léčeným žebrem bezprostředně distálně od kostotransverzálního kloubu. Kožní pupínek lokálního anestetika se zvedne bezprostředně pod snímač, aby anestetizoval kůži.

Existuje několik typů strojů na kryoneurolýzu schválených americkou FDA, z nichž všechny pracují na stejném principu, kdy plyn prochází malým prstencem, což má za následek dramatický pokles tlaku a doprovodný pokles teploty v důsledku Joule-Thomsonova efektu. Tato studie bude využívat dvě různé konzoly: stroje Epimed International (Farmers Branch, TX) a Varian Medical Systems (Palo Alto, CA). O tom, který stroj se použije, rozhoduje jednoduše stroj, který má každé registrační středisko k dispozici.

Varian: Tento stroj používá argon pro cyklus zmrazování a helium, které pomáhá zkrátit dobu rozmrazování. Falešné sondy nejsou pro tento typ stroje k dispozici, a proto bude pro všechny účastníky použita aktivní sonda. U účastníků randomizovaných k aktivní léčbě se spustí sonda umístěná v pacientovi a argon (a helium) projde sondou a poté zpět do přístroje a nakonec se odvzdušní z konzoly. U účastníků randomizovaných k předstírané léčbě se sonda u pacienta jednoduše neaktivuje; místo toho se spustí druhá sonda, která není vložena do pacienta, což vytvoří stejné vizuální a sluchové podněty jako pro aktivní účastníky, kteří si zachovají maskovaný prvek. Zkoušející provádějící studijní intervenci přistoupí k přiřazení léčebné skupiny pomocí zabezpečeného webového systému a aktivuje správnou sondu v závislosti na přidělení léčebné skupiny. Proto budou všichni zkoušející, účastníci a klinický personál maskováni pro přidělení do léčebné skupiny, s jedinou výjimkou, kterou bude odmaskovaný zkoušející a koordinátor, který postup provádí (a nebude mít s účastníkem následný kontakt).

Epimed: Tento stroj používá oxid dusný pro cyklus zmrazování s pasivním rozmrazováním (bez průtoku plynu). K dispozici jsou sondy pro kryoneurolýzu, které buď (1) propouštějí oxid dusný k distálnímu konci, což vyvolává teploty mrazu; nebo (2) odvzdušněte oxid dusný na proximálním konci sondy tak, aby se žádný plyn nedostal k distálnímu konci, což nemá za následek žádnou změnu teploty. Posledně jmenovaný postup je falešný, protože bez změny teploty se netvoří ledová koule, a proto není ovlivněn cílový nerv. Důležité je, že tyto sondy jsou vzhledově nerozlišitelné a budou se odlišovat pouze identifikačním razítkem na spodní straně konektoru, které není při používání vidět. Zkoušející provádějící studijní intervenci přistoupí k přiřazení léčebné skupiny pomocí zabezpečeného webového systému a připojí příslušnou sondu k zařízení pro kryoneurolýzu. Proto budou všichni zkoušející, účastníci a klinický personál maskováni pro přidělení do léčebné skupiny, s jedinou výjimkou, kterou bude odmaskovaný zkoušející a koordinátor, který postup provádí (a nebude mít s účastníkem následný kontakt).

Tyto protokoly umožní randomizovanou, třikrát maskovanou (včetně statistik), falešnou/placebem kontrolovanou studii. U obou typů přístrojů není možné maskovat jedince provádějící kryoneurolýzu, protože ledová koule tvořící se na distálním konci sondy – při aktivní léčbě – je jasně viditelná ultrazvukem; a absence ledové koule pro falešné účastníky je stejně jasná. Je nezbytné nepřetržitě vizualizovat sondu a cílový nerv během cyklu (cyklů) zmrazení/rozmrazení, aby bylo zajištěno, že celý průměr nervu bude adekvátně ošetřen a zůstane relativně nehybný. Toho nelze dosáhnout, pokud je ultrazvuk vypnut během podávání oxidu dusného nebo argonu ve snaze maskovat poskytovatele; a upřednostňujeme bezpečnost pacienta před maskováním lékaře provádějícího zákrok.

Místa kryoneurolýzy budou již vyčištěna chlorhexidin glukonátem a isopropylalkoholem. Zacíleno bude mezižeberní nerv každého zlomeného žebra spolu s jedním cefalem a jedním caudadem. Pokud jsou například zlomena žebra 3-5, pak budou ošetřeny ipsilaterální interkostální nervy 2-6. Interkostální nerv bude vizualizován pomocí ultrazvuku těsně pod každým léčeným žebrem bezprostředně distálně od kostotransverzálního kloubu. Kožní rána lidokainu bude zvednuta pod snímač, aby anestetizovala kůži.

S příslušnou sondou (buď aktivní nebo falešnou) bude použito přenosné zařízení na kryoneurolýzu (Varian Medical Systems nebo Epimed International).

Varian: Sonda bude zavedena vedle mezižeberního nervu. Zařízení pro kryoneurolýzu se spustí pomocí 1 cyklu 5,5minutové aktivace argonu (2000 psi a 100% výkonu), po kterém následuje 30sekundové odmrazování heliem. Stroj Varian poskytuje svůj vlastní časovač, takže načasování plynového cyklu je přesné na sekundu. Sonda se vyjme a tento proces se opakuje pro každý další interkostální nerv, který má být ošetřen. U bilaterálních zlomenin bude studijní intervence opakována na kontralaterální straně se stejnou sondou.

Epimed: Sonda bude vložena vedle mezižeberního nervu. Zařízení pro kryoneurolýzu se spustí pomocí 2 cyklů 2minutové aktivace plynu (aktivní nebo falešná) oddělených 1minutovým odmrazováním. Pozorovatel (obvykle koordinátor výzkumu) načasuje cykly a oznámí zkoušejícímu, kdy skončí 2- a 1minutová období, aby se zajistilo adekvátní trvání léčby. Sonda se vyjme a tento proces se opakuje pro každý další interkostální nerv, který má být ošetřen. U bilaterálních zlomenin bude studijní intervence opakována na kontralaterální straně se stejnou sondou.

Doléčovací kurz. Vzhledem k pragmatickému uspořádání této studie budou použita standardní lokální doplňková analgetika. Pro účely analýzy budou všechny opioidy převedeny na ekvivalenty perorálního oxykodonu. Po léčbě kryoneurolýzou pacienti nevyžadují žádnou akci. Například na rozdíl od epidurálních infuzí zde není žádná infuzní pumpa pro správu nebo doplňování anestetické tekutiny. Pacienti budou vybaveni ručním motivačním spirometrem, který mohou mít u lůžka při přijetí i doma. Účastníci budou poučeni o jejich použití na základě pokynů pro klinickou praxi Americké asociace respirační péče (AARC) a poté budou používat spirometr bez dozoru alespoň každou hodinu.

Po dokončení studie budou výsledky zaslány elektronickou poštou nebo poštovní službou Spojených států všem přihlášeným účastníkům v písemné formě s použitím netechnického (např. „laika“) jazyka.

Statistický plán.

Primární cíl: Zjistit vliv kryoneurolýzy na potřebu opioidů a analgezii po traumatické zlomenině žeber.

Hypotéza 1: Kumulativní spotřeba opioidů bude snížena v prvních 2 měsících s kryoneurolýzou ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií.

Hypotéza 2: Bolest při zlomenině se sníží během prvních 2 měsíců kryoneurolýzou ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií (měřeno pomocí číselné hodnotící stupnice).

Primární cíl (Hypotézy 1 a 2). Odhadneme léčebný účinek kryoneurolýzy na spotřebu opioidů (hypotéza 1) a průměrné skóre bolesti (hypotéza 2) pomocí společného rámce pro testování hypotéz. Dojdeme k závěru, že kryoneurolýza je účinnější ve srovnání se standardní péčí, pokud není horší jak ve spotřebě opioidů, tak ve skóre bolesti, a pokud je lepší alespoň v jednom z výsledků během prvních 2 měsíců po intervenci. Pro testování noninferiority není potřeba žádná úprava pro vícenásobné testování, protože požadujeme noninferioritu jak ve skóre bolesti, tak ve výsledcích spotřeby opiátů.

Testování noninferiority. Hypotéza 1 (Konzumace opiátů). Kumulativní opioidní předpoklad je typicky log-normálně distribuován. Budeme proto hodnotit účinek léčby na logaritmicky transformovanou kumulativní spotřebu opioidů po 2 měsících pomocí lineárního regresního modelu. Budeme testovat NI kryoneurolýzy na standardní péči pomocí 1-tailed testu za předpokladu alfa 0,025 a NI delta 1,2 pro poměr geometrických průměrů (léčba/placebo). Všechny opioidy budou převedeny na ekvivalenty perorálního oxykodonu.

Hypotéza 2 (průměrné skóre bolesti). Budeme testovat noninferioritu (NI) kryoneurolýzy vůči standardní péči pomocí 1-tailed testů a za předpokladu 1-tailed alfa 0,025. Primárním výsledkem bolesti bude plocha pod křivkou (AUC) pacientova "průměrného" skóre bolesti během prvních 2 měsíců (60 dnů; AUC-60). Pro tento výsledek bude noninferiority (NI) delta poměr geometrických průměrů 1,2 v AUC-60. Protože se očekává, že AUC-60 bude zkreslená a také bude mít určitý podíl nulových hodnot, odhadneme účinek léčby pomocí t-testu se 2 vzorky na logaritmicky transformované (AUC-60 + 1).177 Noninferiorita bude uzavřena, pokud je horní 95% interval spolehlivosti poměru geometrických průměrů pod NI delta, s P-hodnotou hlášenou pomocí 1-stranného NI testu [specifický vzorec zahrnutý v IRB podání, ale formát není povolen v tomto registru ].

Testování nadřazenosti. Pokud se NI zjistí jak u bolesti, tak u užívání opioidů, budeme testovat nadřazenost u každé z kumulativní spotřeby opioidů a průměrné bolesti AUC-60 pomocí jednostranných testů (s použitím primárních analýz specifikovaných výše) s celkovým jednostranným alfa 0,025. Protože existují 2 testy nadřazenosti, použijeme Holm-Bonferroniho korekci a použijeme kritérium významnosti 0,025/2 pro menší P-hodnotu a 0,025 pro větší. Podobné testy budou provedeny pro analýzy citlivosti pro skóre bolesti. Kryoneurolýza bude v léčbě bolesti účinnější než standardní péče a kloubní nulová hypotéza bude zamítnuta, pokud bude shledána lepší alespoň ve skóre bolesti nebo spotřebou opioidů a alespoň neinferiorní u obou.

Výsledky sekundární bolesti v prvních 60 dnech. Pro každé z průměrného, ​​současného, ​​nejmenšího a nejhoršího skóre bolesti provedeme všechny analýzy popsané výše pro průměrné skóre bolesti a také 1) vyhodnotíme interakci mezi léčbou v závislosti na čase v lineárním modelu se smíšenými účinky pomocí všech měření v průběhu času a 2) odhadování a hlášení účinku léčby v každém časovém bodě při kontrole chyby typu I napříč časovými body v rámci každé výsledné proměnné pomocí Holm-Bonferroniho postupu.

Metodologie analýzy citlivosti pro průměrné skóre bolesti. Kromě analýzy AUC budeme hodnotit účinek léčby na „průměrné“ skóre bolesti pacienta v průběhu času pomocí modelu lineárních smíšených účinků za předpokladu autoregresivní (AR[1]) korelační struktury napříč skóre pro stejného jedince v průběhu času. Faktory budou intervence, čas (kategorický) a výchozí průměrné skóre bolesti. Potom otestujeme noninferioritu pomocí jednostranného t-testu, ve kterém je čitatelem odhadovaný účinek léčby mínus NI delta 1 bodu a jmenovatelem je standardní chyba odhadovaného účinku léčby. V další analýze citlivosti použijeme model proporcionálních šancí se smíšenými účinky s autoregresivní korelační strukturou k posouzení účinku léčby na skóre bolesti jako ordinálního výsledku.

Sekundární cíle: Zjistit vliv kryoneurolýzy na fyzické a emocionální fungování a chronickou bolest po traumatické zlomenině žeber.

Hypotéza 3: Maximální dobrovolný inspirační objem se zlepší během prvních 2 měsíců kryoneurolýzou ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií (měřeno motivačním spirometrem).

Hypotéza 4: Fyzické a emocionální fungování se zlepší během prvních 2 měsíců pomocí kryoneurolýzy ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií (měřeno pomocí interferenční domény krátkého inventáře bolesti).

Hypotéza 5: Výskyt a intenzita chronické bolesti se sníží po 6 a 12 měsících s kryoneurolýzou ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií (měřeno pomocí číselné hodnotící stupnice).

Hypotéza 6: Výskyt plicních komplikací se v prvním roce s kryoneurolýzou sníží ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií.

Hypotéza 3 (Maximální dobrovolný vdechovaný objem). Účinek intervence na plochu pacienta pod křivkou (AUC-60) maximálního dobrovolně vdechovaného objemu bude hodnocen buď pomocí dvoustranného t-testu, nebo Wilcoxonova rank-sum testu (s výsledky prezentovanými jako střední rozdíl (95% CI )), podle potřeby. Sekundárně použijeme lineární model smíšených efektů za předpokladu autoregresní (AR[1]) korelační struktury ve stejném časovém období s fixními efekty pro léčbu, čas a výchozí maximální dobrovolný vdechovaný objem. Dále budeme analyzovat výsledek za celých prvních 12 měsíců v lineárním modelu se smíšenými účinky a také porovnáme léčebné skupiny v každém časovém bodě, přičemž budeme kontrolovat chybu typu I, jak je specifikováno v primárním cíli v části „Výsledky sekundární bolesti v prvních 60 dnech“.

Hypotéza 4 (Fyzické a emoční fungování). Fyzické a emocionální fungování pacientů bude hodnoceno pomocí interferenční domény Brief Pain Inventory (BPI) a účinek intervence bude hodnocen během prvních 2 měsíců jako v hypotézách 2 a 3 – s použitím AUC pacienta jako primární analýzy. a lineární smíšený model upravující základní skóre BPI-interferenční domény jako sekundární. Dále budeme analyzovat výsledek za celých prvních 12 měsíců v lineárním modelu se smíšenými účinky a také porovnáme léčebné skupiny v každém časovém bodě, přičemž budeme kontrolovat chybu typu I, jak je specifikováno v primárním cíli v části „Výsledky sekundární bolesti v prvních 60 dnech“.

Hypotéza 5 (Chronická bolest). Účinek intervence na maximální/nejhorší bolest (ordinální škála), kterou pacienti pociťují v každém z 6 a 12 měsíců, bude posouzen samostatnými Wilcoxonovými testy rank-sum v každém časovém bodě, přičemž účinek léčby se odhaduje jako medián rozdílu (95 % CI). Kromě toho bude pro každý časový bod provedena logistická regresní analýza proporcionálních šancí přizpůsobená klinickému místu. Za druhé, účinek intervence na přítomnost jakékoli bolesti (binární - ano/ne) v každém z 6 a 12 měsíců bude hodnocen pomocí chí-kvadrát analýz a relativního rizika (95% CI), stejně jako Cochran-Mantel- Haenszelovy testy stratifikované podle klinického místa.

Hypotéza 6 (Plicní komplikace). Plicní komplikace budou složeny z hypoxie, pneumonie, syndromu akutní respirační tísně, plicní embolie, aspirace, pneumotoraxu a empyému měřené během prvních 12 měsíců. Výsledkem bude podíl pacientů, u kterých se po intervenci objevila alespoň jedna z výrazných komplikací; účinek léčby bude analyzován pomocí analýz chí-kvadrát a relativního rizika (95% CI), stejně jako Cochran-Mantel-Haenszelových testů stratifikovaných podle klinického místa. Popisně uvedeme výskyt a účinek léčby na každou jednotlivou složku složeného výsledku a tam, kde je to možné, analyzujeme účinek účinku léčby na každou složku jako terciární analýzu (průzkumná – nebude učiněn žádný závěr).

Kontrola chyb typu I v rámci celé studie. Použijeme postup paralelního gatekeepingu ke kontrole chyby typu I v celé studii na 0,05. Pro tento postup jsme proto prioritizovali (a priori) výsledky studie do 7 uspořádaných sad (níže). Analýza bude probíhat v tomto pořadí a testování bude pokračovat každou „bránou“ do další sady tehdy a pouze tehdy, když alespoň jeden výsledek v aktuální sadě dosáhne významnosti. Hladina významnosti pro každý soubor bude 0,05násobek kumulativní penalizace za nevýznamné výsledky v předchozích souborech (tj. "faktor zisku odmítnutí" rovný kumulativnímu součinu podílu významných testů v předchozích souborech). V rámci sady bude podle potřeby použit postup vícenásobného porovnání (Holm-Bonferroniho korekce) ke kontrole chyby typu I na příslušné úrovni. Ačkoli první sada představuje testy 1-stranné společné hypotézy pro noninferioritu a nadřazenost při alfa=0,025, bez úpravy testu společné hypotézy použijeme pro gatekeeping odpovídající 2-strannou hladinu alfa 0,05, protože všechny ostatní sady zahrnují 2- ocasní testy. Některé z výsledků uvedených v tabulce gatekeepingu jsou celkovým hodnocením opakovaných opatření. Jak je podrobně uvedeno ve statistických metodách, účinky léčby mohou být také hodnoceny v jednotlivých časových bodech. Taková hodnocení budou probíhat v souladu s rámcem gatekeepingu tak, že 1) chyba typu I bude řízena opakovanými měřeními a 2) nebude se dělat závěry z výstupních proměnných, které jsou vyloučeny z formálního testování/inference kvůli výsledkům gatekeepingu.

Procedura paralelního gatekeepingu Sady: Časový rámec... Vyžaduje se pro přechod do další sady

1. H1/H2 - Kloubní hypotéza - opioidy a bolest Vyžaduje: NI oba, Nadřazenost alespoň na jednom: 2 měsíce... Odmítnout kloub H0 (1 společný test)
2. H3 - Maximální dobrovolný vdechovaný objem H4 - Subškála interference BPI: 2 měsíce... Význam na obou výsledcích
3. H5 - Chronická bolest: (1) výskyt a (2) nejhorší bolest: 6 měsíců...Významnost u obou výsledků
4. H6 - Plicní komplikace: 12 měsíců... Význam na obou výsledcích
5. H5 - Chronická bolest: (1) výskyt a (2) nejhorší bolest: 12 měsíců... Nelze použít

URČENÍ VELIKOSTI VZORKU

Zdůvodnění velikosti vzorku a analýzy síly. Výpočty velikosti vzorku a analýzy výkonu pro celou studii byly založeny na odhadech z pilotního pokusu. Plánujeme mít alespoň 90% sílu pro zamítnutí testu společné hypotézy pro primární cíl.

Opioidy. V pilotní studii (N=10) byl medián [kvartily] kumulativní spotřeby opioidů během 60 dnů 85 [0, 126] v kontrolní skupině a 0 [0, 9] v léčebné skupině. Poměr geometrických průměrů [95% CI] byl 0,09 [0,00, 9,61], což ukazuje na 91% pozorované relativní procento snížení kumulativní spotřeby opioidů po 60 dnech. Pozorovali jsme variační koeficient (CV) 1,4. Noninferiorita: Na základě údajů z našich registračních center odhadujeme, že celkový poměr polytraumatických a nepolytraumatických pacientů bude přibližně 60:40. Očekáváme, že vliv na spotřebu opioidů u nepolytraumatických případů bude mnohem vyšší než u polytraumatických pacientů. V naší pilotní studii jsme pozorovali poměr geometrických průměrů 0,1 (léčba/placebo) po 2 měsících. Za předpokladu, že neexistuje skutečný rozdíl ve spotřebě opioidů u polytraumatických pacientů (tj. poměr geometrických průměrů 1), a za předpokladu, že poměr polytraumatických a nepolytraumatických případů by byl 60:40, vážený geometrický průměrný poměr by byl 0,4. Za předpokladu geometrického průměru poměru 0,58, NI delta 1,2, 1-sledovaného alfa 0,025 a CV 1,4 bychom měli 95,5% sílu k zamítnutí nulové hypotézy. Nadřazenost: Velikost vzorku 60 pacientů v každé skupině by poskytla 95,1% schopnost detekovat geometrický průměrný poměr 0,46 (léčba/placebo), za předpokladu CV 1,4 a jednostranné alfa 0,0125. Zaregistrujeme až 50 dalších účastníků, abychom umožnili výpadky mezi registrací a randomizací. Celkem tedy bude zapsáno maximálně 170 účastníků.

Bolest. V pilotní studii (N=10) byl medián [kvartilů] skóre bolesti AUC od 2 do 60 dnů 30 [4, 57] pro kryoanalgezii a 263 [226, 336] pro kontrolu, s rozdílem v průměrech (95 % CI) -262 (-413, -112) a poměr geometrických průměrů (95% CI) 0,06 (0,01, 0,41), což ukazuje na 94% pozorované relativní procento snížení bolesti AUC během 60 dnů. Variační koeficient (CV) pro logaritmicky transformovanou AUC byl 1,23. Noninferiorita: Za předpokladu skutečného poměru geometrických průměrů v AUC-60 0,62, NI delta 1,2, 1-tailed alfa 0,025 a CV 1,2 by velikost vzorku 60 pacientů na skupinu poskytla 95,6% schopnost detekovat noninferioritu. Nadřazenost: Velikost vzorku 60 pacientů v každé skupině by poskytla 95,3% schopnost detekovat geometrický průměrný poměr 0,52, za předpokladu CV 1,2 a jednostranné alfa 0,0125. Se stejnou velikostí vzorku bychom měli 92% schopnost detekovat pokles o 1,3 bodu ve skóre bolesti v lineárním modelu se smíšenými efekty (analýza citlivosti) za předpokladu průměrného rozdílu 0, 1-sledované alfa 0,0125, korelace v rámci třídy (ICC ) 0,63, standardní odchylka 2,5 a průměrná velikost shluku (počet měření na subjekt) 10.

Síla pro testování společných hypotéz. Budeme mít 90% sílu zamítnout společnou nulovou hypotézu; např. 95% síla pro nadřazenost při bolesti krát 96% síla pro NI u opioidů = 91%, za předpokladu nezávislosti.

Polytraumatické případy (%) Polytraumatické případy - geom. střední poměr (léčba/placebo) Nepolytraumatické případy (%) Nepolytraumatické případy - geom. střední poměr (léčba/placebo) Poměr vážený geometrický průměr Výkon 80 1 20 0,1 0,63 90 % 80 1 20 0,3 0,78 59 % 80 1 20 0,5 0,87 37 % 60 1 40 0,1 0,99 % >.90 0,40 % 1,4 % 60 1 40 0,5 0,75 65,8 %

Chybějící data. U těchto chybějících dat použijeme intent-to-treat a vícenásobnou imputaci (vícenásobná imputace pro zřetězené rovnice [MICE]) s využitím dat ze všech pozorovaných výchozích a výsledných dat.

Přehodnocení velikosti vzorku. Při průběžné analýze (tj. 50 % maximálního počtu přihlášených) odhadneme CV a znovu odhadneme požadovanou velikost vzorku. Všechny analýzy se buď přizpůsobí klinickému místu (např. v regresním modelu), nebo je budou považovat za stratifikační proměnnou (např. v Cochran-Mantel-Haenszelově analýze relativního rizika).

Pro všechny analýzy bude použit statistický software SAS (Carey, Severní Karolína), programovací jazyk R (The R Project for Statistical Computing) a software East 5.3 (Cytel Inc.).