超声引导下经皮冷冻神经松解术治疗胸部创伤后疼痛

研究人员提出了一项务实、多中心、随机、三重盲（研究人员、参与者、统计学家）、假手术/安慰剂对照、平行臂、人体受试者临床试验，以确定冷冻神经溶解术是否是一种有效的非阿片类药物治疗术后疼痛的方法。外伤性肋骨骨折。 参与者将在 6 个招募中心招募：

• 布莱根妇女医院，马萨诸塞州波士顿
• 克利夫兰诊所，俄亥俄州克利夫兰
• 帕洛阿尔托退伍军人事务部，帕洛阿尔托，加利福尼亚州
• 马萨诸塞州总医院，波士顿，马萨诸塞州
• 加州大学圣地亚哥分校，圣地亚哥，加利福尼亚州
• 沃尔特·里德国家军事医疗中心，马里兰州贝塞斯达

对于有生育能力的个体，在任何研究干预之前将收集尿液样本以确认未怀孕状态[这是任何创伤的标准，无论是否参与研究]。 参与者将插入外周静脉 (IV) 导管，使用标准无创监测仪（血压袖带、脉搏血氧计、5 导联心电图），并通过面罩给氧。 在整个手术过程中，将根据需要调整咪达唑仑和芬太尼 (IV) 的用量，以保证患者舒适度，同时确保患者对言语提示保持反应。

治疗组分配（随机化）。 参与者将被分配到两个可能的治疗组之一：

1. 冷冻神经松解术
2. 局部麻醉神经阻滞（对照）

随机化将按照 1:1 的比例和随机选择的组块大小，根据入组机构和骨折偏侧性（单侧与双侧）进行分层。 随机列表将由结果研究部（克利夫兰诊所，克利夫兰，俄亥俄州）信息学部门使用统计分析软件计算机生成的表格创建。 治疗组分配将通过用于收集研究终点的同一安全网络系统 (RedCap) 传达到招募地点。

实施研究干预的研究者将使用基于网络的安全系统访问治疗组分配，并将适当的探针连接到冷冻神经溶解装置。 因此，所有研究者、参与者和临床工作人员都将不知道治疗组的分配，唯一的例外是执行程序的研究者和协调员（并且不会与参与者进行后续接触）。 该方案将实现随机、三重盲（包括统计学家）、假手术/安慰剂对照试验。 不可能掩盖进行冷冻神经松解手术的个人，因为在积极治疗的情况下，在探头远端形成的冰球可以通过超声波清晰可见；同样明显的是，安慰剂参与者缺乏冰球。 在两个冷冻/解冻周期中持续可视化探头和目标神经至关重要，以确保整个神经直径得到充分处理并保持相对静止。 如果在一氧化二氮给药期间关闭超声波以掩盖提供者，则无法实现这一点；研究人员优先考虑患者安全，而不是掩盖实施干预的医生。

所有参与者将采取坐姿或俯卧姿势（研究者偏好），插入外周静脉（IV）导管，使用标准无创监测仪（血压袖带、脉搏血氧计、5 导联心电图），并通过面罩给予氧气。 咪达唑仑和芬太尼 (IV) 将根据患者舒适度进行滴定，同时确保患者对言语提示保持反应。 将用葡萄糖酸氯己定和异丙醇清洁治疗部位。

周围神经阻滞。 由于该试验的务实设计，研究参与不会改变机构当前的做法。 周围神经阻滞的例子包括使用长效局部麻醉剂（罗哌卡因或布比卡因，均含有肾上腺素）的椎旁神经阻滞、竖脊肌平面神经阻滞和前锯肌神经阻滞。 通过导引器的注射液取决于治疗组：对于分配到冷冻神经松解术组（实验组）的参与者，将注射生理盐水以进行周围神经阻滞。 对于对照组的参与者，将注射 0.5% 罗哌卡因或 0.375% 布比卡因（均与肾上腺素 1:400,000）（剂量由机构护理标准确定）。 这将为实验组提供安慰剂神经阻滞，并为对照组提供实际的周围神经阻滞。

冷冻神经松解术。 每根骨折肋骨的肋间神经以及一根头侧和一根尾侧将成为目标。 例如，如果第 3-5 肋骨骨折，则胸椎 2-6 的同侧神经将接受治疗。 使用线性或弯曲阵列换能器，将使用超声波将肋间神经可视化，该肋间神经位于紧邻肋横关节远端的每根治疗肋骨的下方。 局部麻醉的皮肤风团将立即升到换能器下方以麻醉皮肤。

美国 FDA 批准了多种类型的冷冻神经松解机，所有这些机器的工作原理都是相同的，即气体通过一个小环形空间，由于焦耳-汤姆逊效应导致急剧的压力下降和伴随的温度下降。 本研究将使用两种不同的控制台：Epimed International（德克萨斯州法默斯布兰奇）和瓦里安医疗系统（加利福尼亚州帕洛阿尔托）机器。 使用哪台机器仅由每个招生中心拥有的机器决定。

瓦里安：该机器使用氩气进行冷冻循环，使用氦气来帮助缩短解冻周期。 假探针不适用于此类机器，因此所有参与者都将使用有源探针。 对于随机接受积极治疗的参与者，放置在患者体内的探头将被触发，氩气（和氦气）穿过探头，然后返回机器，最后从控制台排出。 对于随机接受假治疗的参与者，患者体内的探针将不会被激活；相反，未插入患者体内的第二个探针将被触发，这将产生与保留遮蔽特征的主动参与者相同的视觉和听觉提示。 实施研究干预的研究者将使用安全的基于网络的系统访问治疗组分配，并根据治疗组分配激活正确的探针。 因此，所有研究人员、参与者和临床工作人员都将被隐藏在治疗组分配中，唯一的例外是执行程序的未蒙蔽的研究人员和协调员（并且不会与参与者进行后续接触）。

Epimed：该机器使用一氧化二氮进行冷冻循环，并进行被动解冻（无气流）。 冷冻神经溶解探针可以 (1) 将一氧化二氮传递到远端，从而产生冷冻温度； (2) 在探头近端排出一氧化二氮，这样就没有气体到达远端，从而导致温度没有变化。 后者是假手术，因为没有温度变化，没有冰球形成，因此目标神经不受影响。 重要的是，这些探头在外观上无法区分，只能通过连接器下侧的识别标记来区分，该标记在使用过程中不可见。 实施研究干预的研究者将使用基于网络的安全系统访问治疗组分配，并将适当的探针连接到冷冻神经溶解装置。 因此，所有研究人员、参与者和临床工作人员都将被隐藏在治疗组分配中，唯一的例外是执行程序的未蒙蔽的研究人员和协调员（并且不会与参与者进行后续接触）。

这些方案将实现随机、三重盲（包括统计学家）、假手术/安慰剂对照试验。 对于这两种类型的机器，不可能掩盖执行冷冻神经松解手术的个人，因为在积极治疗的探头远端形成的冰球可以通过超声波清晰可见；同样明显的是，假参与者缺乏冰球。 在整个冷冻/解冻周期中持续可视化探头和目标神经至关重要，以确保整个神经直径得到充分处理并保持相对静止。 如果在一氧化二氮或氩气给药期间关闭超声波以试图掩盖提供者，则无法实现这一点；我们优先考虑患者的安全，而不是掩盖实施干预的医生。

冷冻神经松解部位已用葡萄糖酸氯己定和异丙醇清洁。 每根骨折肋骨的肋间神经以及一根头侧和一根尾侧将成为目标。 例如，如果第3-5肋骨骨折，则同侧第2-6肋间神经将接受治疗。 将使用超声波使肋间神经可视化，其位于紧邻肋横关节远端的每根治疗肋骨的下方。 利多卡因的皮肤风团将升高到传感器下方以麻醉皮肤。

便携式冷冻神经溶解控制台设备（Varian Medical Systems 或 Epimed International）将与适当的探头（主动或假探头）一起使用。

瓦里安：探头将插入肋间神经附近。 冷冻神经松解装置将通过 1 个周期的 5.5 分钟氩气激活（2000 psi 和 100% 功率）以及 30 秒氦气除霜来触发。 瓦里安机器提供自己的计时器，因此气体循环计时精确到秒。 将撤回探针，并对每个要治疗的附加肋间神经重复此过程。 对于双侧骨折，将使用同一探头在对侧重复研究干预。

Epimed：探头将插入肋间神经附近。 冷冻神经溶解装置将通过 2 个周期的 2 分钟气体激活（主动或假）来触发，中间间隔 1 分钟除霜。 观察员（通常是研究协调员）将对周期进行计时，并向研究者指示 2 分钟和 1 分钟周期何时结束，以确保有足够的治疗持续时间。 将撤回探针，并对每个要治疗的附加肋间神经重复此过程。 对于双侧骨折，将使用同一探头在对侧重复研究干预。

治疗后疗程。 由于本试验的务实设计，将使用标准的局部补充镇痛药。 出于分析目的，所有阿片类药物将转换为口服羟考酮等效物。 冷冻神经松解治疗后，患者无需采取任何行动。 例如，与硬膜外输注相反，没有输注泵来管理或麻醉液补充。 我们将为患者提供手持式诱发性肺活量计，以便在入院和在家时将其放在床边。 将根据美国呼吸护理协会 (AARC) 临床实践指南指导参与者使用肺活量计，然后至少每小时在无人监督的情况下使用肺活量计。

研究完成后，结果将通过电子方式或通过美国邮政服务以书面形式使用非技术（例如“外行”）语言邮寄给所有注册参与者。

统计计划。

主要目的：确定冷冻神经溶解术对创伤性肋骨骨折后阿片类药物需求和镇痛的影响。

假设 1：与常规镇痛相比，冷冻神经松解术前 2 个月的累积阿片类药物消耗量会减少。

假设 2：与常规镇痛（用数字评定量表测量）相比，冷冻神经松解术会在头 2 个月内减轻骨折疼痛。

主要目标（假设 1 和 2）。 我们将使用联合假设检验框架来估计冷冻神经松解术对阿片类药物消耗（假设 1）和平均疼痛评分（假设 2）的治疗效果。 我们将得出结论，如果冷冻神经松解术在阿片类药物使用量和疼痛评分上均不劣于标准疗法，并且在干预后的前 2 个月内至少在其中一项结果上优于标准疗法，那么冷冻神经松解术比标准疗法更有效。 非劣效性测试不需要对多项测试进行调整，因为我们要求疼痛评分和阿片类药物消耗结果均非劣效性。

非劣效性检验。 假设 1（阿片类药物消费）。 累积阿片类药物假设通常呈对数正态分布。 因此，我们将使用线性回归模型评估 2 个月时对数转换的累积阿片类药物消耗量的治疗效果。 我们将使用 1 尾检验来测试冷冻神经松解术的 NI 是否符合护理标准，假设几何平均值的比率（治疗/安慰剂）的 alpha 为 0.025，NI delta 为 1.2。 所有阿片类药物将转换为口服羟考酮等价物。

假设 2（平均疼痛评分）。 我们将使用 1 尾检验并假设 1 尾 alpha 为 0.025，测试冷冻神经溶解术与护理标准的非劣效性 (NI)。 主要疼痛结果是前 2 个月（60 天；AUC-60）患者“平均”疼痛评分的曲线下面积 (AUC)。 对于此结果，非劣效性 (NI) 增量将是 AUC-60 中几何平均值 1.2 的比率。 由于 AUC-60 预计会出现偏差并且也有一定比例的零值，因此我们将通过对数转换 (AUC-60 + 1) 的 2 样本 t 检验来估计治疗效果。 177 如果几何平均值比率的上 95% 置信区间低于 NI delta，则得出非劣效性结论，并使用 1 尾 NI 检验报告 P 值 [具体公式包含在 IRB 提交中，但本注册表中未启用格式]。

优越性测试。 如果在疼痛和阿片类药物使用上均发现 NI，我们将使用 1 尾检验（使用上面指定的主要分析）来测试累积阿片类药物消耗量和平均疼痛 AUC-60 的优越性，总体 1 尾 alpha 值为 0.025。 由于有 2 个优效性检验，我们将应用 Holm-Bonferroni 校正，并针对较小的 P 值使用显着性标准 0.025/2，对于较大的 P 值使用 0.025。 还将对疼痛评分的敏感性分析进行类似的测试。 如果发现至少在疼痛评分或阿片类药物消耗方面优于并且至少在两者上均不较差，则冷冻神经溶解术将被认为在疼痛管理方面比标准护理更有效，并且联合无效假设被拒绝。

前 60 天内的继发性疼痛结果。 对于每个平均、当前、最小和最差疼痛评分，我们将进行上述平均疼痛评分的所有分析，以及 1) 使用随时间推移的所有测量值评估线性混合效应模型中治疗与时间的相互作用，以及 2) 估计和报告每个时间点的治疗效果，同时使用 Holm-Bonferroni 程序控制每个结果变量内跨时间点的 I 型误差。

平均疼痛评分方法的敏感性分析。 除了分析 AUC 之外，我们还将使用线性混合效应模型评估随时间推移对患者“平均”疼痛评分的治疗效果，该模型假设同一个体随时间推移的评分之间存在自回归 (AR[1]) 相关结构。 因素包括干预、时间（分类）和基线平均疼痛评分。 然后，我们将使用 1 尾 t 检验来检验非劣效性，其中分子是估计治疗效果减去 1 点的 NI delta，分母是估计治疗效果的标准误差。 在另一项敏感性分析中，我们将使用具有自回归相关结构的混合效应比例优势模型来评估对疼痛评分的治疗效果作为序数结果。

次要目标：确定冷冻神经松解术对身体和情绪功能以及创伤性肋骨骨折后慢性疼痛的影响。

假设 3：与常规镇痛（用激励性肺量计测量）相比，冷冻神经松解术的前 2 个月内最大自主吸气量将得到改善。

假设 4：与常规镇痛（使用短暂疼痛量表的干扰域测量）相比，冷冻神经松解术的前 2 个月内身体和情绪功能将得到改善。

假设 5：与常规镇痛（用数字评定量表测量）相比，冷冻神经松解术在 6 个月和 12 个月时慢性疼痛的发生率和强度会降低。

假设 6：与常规镇痛相比，冷冻神经松解术第一年肺部并发症的发生率会降低。

假设 3（最大自愿激发量）。 干预措施对患者最大自愿吸入量曲线下面积 (AUC-60) 的影响将使用 2 尾 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验进行评估（结果以中位差表示（95% CI ））， 作为适当的。 其次，我们将使用线性混合效应模型，假设同一时间段内的自回归（AR[1]）相关结构，对治疗、时间和基线最大自愿吸入量具有固定效应。 我们将在线性混合效应模型中进一步分析整个前 12 个月的结果，并比较每个时间点的治疗组，控制“前 60 天内的次要疼痛结果”下主要目标中指定的 I 型错误。

假设 4（身体和情绪功能）。 将使用短暂疼痛量表 (BPI) 的干扰域来评估患者的身体和情绪功能，并将在前 2 个月内评估干预的效果，如假设 2 和 3 所示——使用患者 AUC 作为主要分析以及调整基线 BPI 干扰域分数的线性混合模型作为次要。 我们将在线性混合效应模型中进一步分析整个前 12 个月的结果，并比较每个时间点的治疗组，控制“前 60 天内的次要疼痛结果”下主要目标中指定的 I 型错误。

假设 5（慢性疼痛）。 干预措施对患者在 6 个月和 12 个月期间经历的最大/最严重疼痛（顺序量表）的影响将通过每个时间点单独的 Wilcoxon 秩和检验进行评估，治疗效果估计为中位差（95% CI）。 此外，将对每个时间点进行针对临床地点调整的比例优势逻辑回归分析。 其次，将使用卡方分析和相对风险 (95% CI) 以及 Cochran-Mantel- 评估干预措施对 6 个月和 12 个月期间是否出现任何疼痛（二元 - 是/否）的影响。 Haenszel 测试按临床部位分层。

假设 6（肺部并发症）。 肺部并发症包括前 12 个月内检测到的缺氧、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺栓塞、误吸、气胸和脓胸。 结果将是干预后开始出现至少一种不同并发症的患者比例；将使用卡方分析和相对风险（95% CI）以及按临床部位分层的 Cochran-Mantel-Haenszel 检验来分析治疗效果。 我们将描述性地报告复合结果的每个单独组成部分的发生率和治疗效果，并在可行的情况下，将治疗效果对每个组成部分的影响作为三级分析进行分析（探索性 - 不会做出推论）。

研究范围内的 I 型错误控制。 我们将使用并行看门程序将研究范围内的 I 类误差控制在 0.05。 因此，对于此过程，我们将研究结果优先（先验）分为 7 个有序组（如下）。 分析将按该顺序进行，当且仅当当前组中至少有一个结果达到显着性时，测试才会通过每个“门”进行到下一组。 每组的显着性水平将是先前组中非显着性结果的累积惩罚的 0.05 倍（即“拒绝增益因子”等于先前组中显着性测试比例的累积乘积）。 在一组内，将根据需要使用多重比较程序（Holm-Bonferroni 校正）将 I 类错误控制在适当的水平。 尽管第一组代表 alpha=0.025 时非劣效性和优越性的 1 尾联合假设检验，但在不修改联合假设检验的情况下，我们将使用相应的 2 尾 alpha 水平 0.05 进行把关，因为所有其他组都涉及 2-尾部测试。 把关表中列出的一些结果是对重复措施的总体评估。 正如统计方法中详述的，治疗效果也可以在各个时间点进行评估。 此类评估将根据把关框架进行，以便 1) 在重复测量中控制 I 类错误，2) 不会对因把关结果而排除在正式测试/推断之外的结果变量进行推断。

并行看门程序组：时间范围...需要传递到下一组

1. H1/H2 - 联合假设 - 阿片类药物和疼痛 要求：NI 两者，至少一项优越性：2 个月... 拒绝联合 H0（1 次联合测试）
2. H3 - 最大自愿吸入量 H4 - BPI 干扰子量表：2 个月...任一结果的显着性
3. H5 - 慢性疼痛：(1) 发生率和 (2) 最严重疼痛：6 个月...任一结果的意义
4. H6 - 肺部并发症：12 个月...任一结果的意义
5. H5 - 慢性疼痛：(1) 发生率和 (2) 最严重疼痛：12 个月... 不适用

样本量的确定

样本量论证和功效分析。 整个研究的样本量计算和功效分析是根据试点试验的估计得出的。 我们计划有至少 90% 的功效来拒绝主要目标的联合假设检验。

阿片类药物。 在试点研究 (N=10) 中，对照组 60 天累计阿片类药物消耗量的中位数 [四分位数] 为 85 [0, 126]，治疗组为 0 [0, 9]。 几何平均值之比 [95% CI] 为 0.09 [0.00, 9.61]，表明 60 天时观察到的累积阿片类药物消耗量相对百分比减少了 91%。 我们观察到变异系数 (CV) 为 1.4。 非劣效性：根据我们入组中心的数据，我们估计多发伤患者与非多发伤患者的总体比例约为 60:40。 我们预计非多发伤病例对阿片类药物消耗的影响将远高于多发伤患者。 在我们的试点研究中，我们观察到 2 个月时几何平均值的比率为 0.1（治疗/安慰剂）。 假设多发伤患者的阿片类药物消耗量没有真正的差异（即几何平均值的比率为 1），并假设多发伤与非多发伤病例的比率为 60:40，则加权几何平均比率将为 0.4。 假设几何平均比率为 0.58，NI delta 为 1.2，1 尾 alpha 为 0.025，CV 为 1.4，我们将有 95.5% 的功效拒绝原假设。 优越性：假设 CV 为 1.4，1 尾 alpha 为 0.0125，每组 60 名患者的样本量将产生 95.1% 的功效来检测 0.46 的几何平均比（治疗/安慰剂）。 我们将额外招募最多 50 名参与者，以允许在注册和随机化之间退出。 因此，最多将报名 170 名参与者。

疼痛。 在试点研究 (N=10) 中，冷冻镇痛组 2 至 60 天 AUC 疼痛评分的中位数[四分位数]为 30 [4, 57]，对照组为 263 [226, 336]，平均值存在差异 (95% CI）为-262（-413，-112），几何平均值比率（95％CI）为0.06（0.01，0.41），表明60天内观察到的AUC疼痛相对百分比减少了94％。 对数转换 AUC 的变异系数 (CV) 为 1.23。 非劣效性：假设 AUC-60 中几何平均值的真实比率为 0.62、NI delta 为 1.2、1 尾 alpha 为 0.025、CV 为 1.2，则每组 60 名患者的样本量将产生 95.6% 的非劣效性检测功效。 优越性：假设 CV 为 1.2，1 尾 alpha 为 0.0125，每组 60 名患者的样本量将产生 95.3% 的功效来检测 0.52 的几何平均比。 在相同的样本量下，我们有 92% 的功效在线性混合效应模型（敏感性分析）中检测到疼痛评分下降 1.3 分，假设平均差为 0，1 尾 alpha 为 0.0125，组内相关性 (ICC) ）为 0.63，标准差为 2.5，平均聚类大小（每个受试者的测量次数）为 10。

联合假设检验的功效。 我们将有 90% 的能力拒绝联合原假设；例如，假设独立性，则疼痛优势的 95% 功效乘以阿片类药物 NI 的 96% 功效 = 91%。

多发伤病例 (%) 多发伤病例 - geom。 平均比率（治疗/安慰剂） 非多发伤病例 (%) 非多发伤病例 - geom. 平均比（治疗/安慰剂） 加权几何平均比功效 80 1 20 0.1 0.63 90% 80 1 20 0.3 0.78 59% 80 1 20 0.5 0.87 37% 60 1 40 0.1 0.40 >99.99% 60 1 40 0.3 0.62 91. 4% 60 1 40 0.5 0.75 65.8%

缺失数据。 对于那些缺失的数据，我们将使用所有观察到的基线和结果数据的数据进行意向治疗和多重插补（链式方程的多重插补[MICE]）。

样本量重新估计。 在中期分析（即最大入学人数的 50%）时，我们将估计 CV，并重新估计所需的样本量。 所有分析都将根据临床部位进行调整（例如，在回归模型中）或将其视为分层变量（例如，在 Cochran-Mantel-Haenszel 相对风险分析中）。

SAS 统计软件（Carey，北卡罗来纳州）、R 编程语言（统计计算 R 项目）和 East 5.3 软件（Cytel Inc.）将用于所有分析。